Alkenyl nonaflates from carbonyl compounds: new synthesis, elimination reactions, and systematic study of Heck and Sonogashira cross-couplings

Abstract

Within this thesis an efficient transformation of readily available carbonyl compounds to alkenyl nonaflates or alkynes is described. The particular advantage of this protocol is the use of the reagents NfF 7 and the phosphazene bases 29/30 under internal quenching conditions, therefore enabling to conduct this transformation in a single operational step. It was found that 5 to 7-membered cycloketones form cyclic alkenylnonaflates while acyclic ketones inevitable generate internal or terminal alkynes or allenes. Within systematic investigations we learnt that both reaction pathways are feasible for aldehydes and formation of either the alkenyl nonaflate or the terminal alkyne is temperature dependent. As a model system the Heck reaction of cyclopentenyl nonaflate 28a with methyl acrylate 44 was explored. Within systematic investigations the effect of solvents, bases, additives, ligands and different catalyst loadings was studied. It was found that the cross- coupling reaction features excellent efficiency and robustness as a ligand and additive free palladium catalysis. The optimization of the reaction conditions regarding reaction performance and practicability resultet in the use of NEt3 as the base, Pd(OAc)2 as the stable catalyst precursor and DMF as the solvent. The developed catalysis requires only the essential components for the Heck reaction without any further additives and due to its simplicicity it is suitable for up scaling or mechanistic investigations. In a comparative study cyclopentenyl nonaflate 28a was found to provide a higher rate of conversion than cyclopentenyl iodide 46 and cyclopentenyl triflate 47. In a series of kinetic experiments the established ligand and additive free Heck cross coupling could be identified as homogenous transition metal catalysis. Homogeneous catalysis with alkenyl sulfonates or halides is unprecedented so far and is the main reason for the robustness of the catalysis. The developed Heck protocol could be extended to a variety of cyclic and acyclic alkenyl nonaflates and olefins. The desired products are formed in overall very good yields, while regioselectivities follow typically observed trends. During the systematic experiments a stabilizing effect of the diene products, formed during the Heck reaction course, on the catalytic active species could be demonstrated. Moreover, it could be shown further that the Heck- and Sonogashira cross-coupling methodology is compatible with the conditions of the alkenyl nonaflate and terminal alkyne formation. Therefore, the synthesis of dienes and enynes culminated in combining both synthetic steps in a one-pot reaction sequence. The developed one-pot protocol represents a straightforward methodology to generate highly functionalized dienes or enynes from readily available carbonyl compounds.

Im Rahmen dieser Arbeit wird eine effiziente Umsetzung von leicht zugänglichen Carbonylverbindungen zu Alkenylnonaflaten oder Alkinen beschrieben. Der große Vorteil dieses Protokolls liegt in der Verwendung von NfF 7 und den Phosphazen Basen 29/30, die unter „internal quenching“ Bedingungen angewendet werden und es daher erlauben, diese Transformationen in einem einzelnen operativen Schritt auszuführen. Es wurde festgestellt, daß fünf bis siebengliedrige cyclische Ketone zu cyclischen Alkenylnonaflaten führen, während lineare Ketone terminale oder interne Alkine, beziehungsweise Allene ergeben. In systematischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, das für Aldehyde beide Reaktionswege offen stehen und die Bildung von entweder Alkenylnonaflaten oder terminalen Alkinen temperaturabhängig ist. Als Modellsystem wurde die Heck- Reaktion von Cyclopentenylnonaflat 28a mit Methylacrylat 44 untersucht. In systematischen Untersuchungen wurde der Effekt von Lösemitteln, Basen, Additiven, Liganden und unterschiedlichen Katalysatorladungen studiert. Die Kreuzkupplung als Liganden- und Additiv-freie Katalyse stellte sich als ausgesprochen effizient und robust heraus. Die Optimierung der Reaktionsbedingungen bezüglich Leistung und Praktikabilität führte zur Verwendung von NEt3 als Base, Pd(OAc)2 als Katalysatorvorläufer und DMF als das Lösemittel. Die entwickelte Katalyse benötigt ausschließlich die für die Heck-Reaktion essentiellen Komponenten und ist aufgrund der Einfachheit prädestiniert für große Maßstäbe oder mechanistische Untersuchungen. In einer vergleichenden Analyse wies Cyclopentenylnonaflat 28a eine insgesamt höhere Umsetzungsgeschwindigkeit auf als Cyclopentenyliodid 46 oder Cyclopentenyltriflat 47. In einer Serie von kinetischen Experimenten konnte die entwickelte Liganden- und Additiv-freie Heck-Reaktion als homogene Übergangsmetallkatalyse identifiziert werden. Homogene Katalyse mit Alkenylsulfonaten und halogeniden ist bisher nicht berichtet und stellt den wesentlichen Grund für die Robustheit der Katalyse dar. Das entwickelte Heck- Protokoll konnte um eine Reihe von cyclischen und acyclischen Alkenylnonaflaten und verschiedenen Olefinen erweitert werden. Die gewünschten Produkte werden insgesamt in sehr guten Ausbeuten erhalten, während die Regioselektivitäten den üblichen Trends folgen. Bei systematischen Experimenten konnte ein stabilisierender Effekt der Diene, die bei der Heck- Reaktion gebildet werden, auf die katalytisch aktive Spezies nachgewiesen werden. Weiterhin konnte gezeigt werden, das die Heck- und Sonogashira Kreuzkupplungsmethodik mit den Bedingungen für die Bildung von Alkenylnonaflaten und terminalen Alkinen kompatibel ist. Dadurch kulminiert die Synthese von Dienen und Eninen in der Vereinigung beider synthetischer Schritte zu insgesamt einer Eintopfsequenz. Ausgehend von leicht zugänglichen Carbonylverbindungen stellt das entwickelte Eintopfprotokoll eine effiziente Methode zur Darstellung von hochfunktionalisierten Dienen oder Eninen dar.