Retrospektive Untersuchung klinischer Prognosefaktoren zu malignen vaskulären Tumoren: Angiosarkome und epitheloide Hämangioendotheliome

Abstract

Angiosarkome und epitheloide Hämangioendotheliome gehören zu den malignen vaskulären Tumoren. Aufgrund der sehr geringen Patientenzahlen („orphan disease“) resultiert eine bisher sehr geringe wissenschaftliche Aufarbeitung, eine stiefmütterliche Behandlung seitens der Pharmaindustrie und eine mangelnde Förderung biomedizinischer Forschung auf diesem Gebiet. Dies führt zu limitierten Therapieoptionen und dem Fehlen von standardisierten Behandlungsregimen. Das Ziel dieser Arbeit war die Auswertung der klinischen Verläufe von 50 Patienten, die zur Therapie eines Angiosarkoms oder eines epitheloiden Hämangioendothelioms in der Charité Berlin in einem Zeitraum von 11 Jahren (von 2001-2012) aufgenommen wurden. Mit Kaplan-Meier-Kurven und Log- Rank-Tests wurden Überlebenszeiten auf Gleichheit überprüft. Mit Cox- Regressions-Modellen wurden Risikofaktoren identifiziert. Durch den Vergleich der statistischen Resultate mit Berichten aus der Literatur konnten folgende Schlüsse zu diesen sehr seltenen Tumoren gezogen werden: Das Angiosarkom ist ein hochgradig maligner Tumor mit einer medianen Überlebenszeit von circa 9 Monaten, die in Abhängigkeit von der Lage des Tumors variierte. Eine Tumorgröße von ≥ 5 cm, das Vorhandensein von Metastasen bei Diagnosestellung und unfreie Resektionsränder nach einer Tumorresektion reduzierten die mediane Überlebenszeit und stellten damit ungünstige Prognosefaktoren dar. Erhöhte Leukozytenwerte und erniedrigte Hämoglobinwerte erwiesen sich als ungünstige und voneinander unabhängige Faktoren bezüglich der Überlebenszeit und könnten somit als prognostische Marker dienen. Dieser Zusammenhang wurde bisher nicht beschrieben. Erhöhte Expressionswerte des Zellteilungsmarkers Ki67 waren ebenfalls mit verkürzten Überlebenszeiten assoziiert und somit prognostisch wirksam. Tumoren in parenchymatösem Gewebe wiesen signifikant geringere Überlebensraten auf als Tumoren in nicht parenchymatösem Gewebe. Zur Therapie des Angiosarkoms werden gemäß den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft eine großzügige Tumorresektion mit möglichst freien Resektionsrändern und eine adjuvante Radiotherapie empfohlen. Eine optimale Chemotherapie konnte noch nicht definiert werden. Zwar wurden mit Taxanen große Erfolge erreicht, aber eine Kombination mit weiteren Zytostatika erhöhte die Toxizität für den Patienten und reduzierte dadurch die mediane Überlebensdauer im Vergleich zu einer reinen Paclitaxel-Therapie. Die Ergebnisse dieser Dissertation hinsichtlich Prognosefaktoren sind im Kontext von Therapiemaßnahmen bewerten und sollten als Grundlage für weitere Studien überprüft werden.

Angiosarcoma and epithelioid hemangioendothelioma are malignant vascular tumors. Because of low patient numbers and missing interest of funding agencies, rare diseases like these are often neglected in biomedical sciences. This leads to limited therapy options and a lack of standardized treatment regimens. The aim of this thesis was to retrospectively evaluate the clinical course of 50 patients, who were treated for angiosarcoma or epithelioid hemangioendothelioma in the Berlin Charité from 2001 – 2012. The Kaplan-Meier method was applied to estimate overall survival with patients. Survival differences were analyzed by the log-rank test. Cox-regression models were used to identify risk factors. By comparing the statistical results to published articles, the following conclusions concerning these rare tumor entities could be drawn: Angiosarcoma are highly malignant tumors with a median survival time of approximately 9 months, which could vary depending on the location of the tumor. A tumor size ≥ 5 cm, the presence of metastases at diagnosis and positive resection margins reduced the median survival time and could therefore be considered as unfavorable prognostic factors. Elevated leucocyte levels and lowered hemoglobin levels increased the mortality risk and could therefore also be used as prognostic markers. Especially these observations could be considered as key findings of this study. Elevated levels of the cell division marker Ki67 were also associated with reduced survival times and could therefore also serve as prognostic biomarkers. Tumors in parenchymatic organs showed significantly reduced survival rates compared to tumors in non-parenchymatic tissues. The first-line therapy of angiosarcoma should include a spacious tumor resection with tumor-free resection margins and adjuvant radiotherapy. An optimal chemotherapy has not been found yet; however, the use of taxans and anthracyclins lead to good results. A combination of cytostatics raised according to a recent publication the toxicity for the patients and reduced the median survival time compared to a pure paclitaxel-therapy. The results of this thesis are promising, and the hereby generated hypotheses should be replicated and confirmed in further studies.