dc.contributor.author
Däbritz, Jan Henry Matthias
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:16:34Z
dc.date.available
2013-10-04T09:05:38.487Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4833
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9032
dc.description.abstract
Einleitung: Trotz seines in der Behandlung maligner B-Zell-Lymphome weit
verbreiteten klinischen Einsatzes sind die antineoplastischen Wirkmechanismen
des Antikörpers Rituximab bisher nicht hinreichend aufgeklärt. Zelluläre
Seneszenz tritt als langfristiger Wachstumsarrest vitaler Malignom-Zellen nach
zytostatischer Therapie auf und hat weitreichende Einflüsse auf die
Tumorbiologie sowie -prognose. Ob Rituximab nach Ligation seines Zielantigens
CD20 neben Immun-Effektor-Kaskaden und programmiertem Zelltod auch
Lymphomzell-Seneszenz auslösen kann, war bisher unbekannt. Methodik:
Ausgewählte B-Zell-Lymphom-Linien, in denen nach zytostatischer Behandlung
wesentliche Charakteristika zellulärer Seneszenz nachweisbar waren, wurden,
z.T. unter zusätzlichem Einsatz pharmakologischer Inhibitoren, in vitro mit
Rituximab-basierter Immuntherapie oder Immunchemotherapie behandelt. Dabei
wurden das Wachstumsverhalten, das Auftreten Seneszenz-typischer
morphologischer und sekretorischer Veränderungen sowie der Aktivierungszustand
ausgewählter, zelluläre Seneszenz regulierender Signalwege untersucht.
Ergebnisse: Nach Rituximab-basierter Immuntherapie trat in den analysierten
Zelllinien-Modellen – wenn auch in geringerem Ausmaß als durch Behandlung mit
dem Anthrazyklin Adriamycin erreichbar – ein seneszenter Phänotyp auf. Dieser
wurde intrazellulär offenbar vor allem durch reaktive Sauerstoff-Radikale
vermittelt. In kombinierten Ansätzen zeigte sich eine deutliche Erhöhung der
Fraktion seneszenter Zellen nach moderater Adriamycin-Behandlung durch
zusätzliche gegen CD20 gerichtete Immuntherapie. Passend dazu wurden nach
Immunchemotherapie eine im Vergleich zu alleiniger Adriamycin-Behandlung
stärkere Aktivierung der DNA-Schadensantwort-Signalkaskade sowie die vermehrte
Sekretion der Seneszenz-assoziierten Zytokine Interleukin 6 und Interleukin 8
beobachtet. Diskussion: Langfristig an Zellkulturbedingungen adaptierte
Zelllinien stellen keine idealen Modellsysteme für die mechanistische
Dissektion zellulärer Seneszenz dar und die Übertragbarkeit der in ihnen
gewonnenen Experimentalergebnisse auf primäre humane B-Zell-Lymphome muss
daher noch kritisch geprüft werden. Dennoch weisen die dargelegten
Beobachtungen auf Lymphomzell-Seneszenz als bisher nicht bekannte
zellbiologische Wirkung des im klinischen Alltag häufig eingesetzten
Antikörpers Rituximab hin und legen – in Übereinstimmung mit anderen
Forschungsberichten – eine Erhöhung der Empfindlichkeit maligner Lymphomzellen
für durch Zytostatika vermittelte DNA-Schadenssignale als einen wesentlichen
Wirkmechanismus gegen CD20 gerichteter Immuntherapien nahe. Aufgrund der
weitreichenden tumorbiologischen und klinischen Implikationen in malignen
Lymphomen nach Rituximab-Behandlung auftretender Seneszenz sollten
weiterführende wissenschaftliche Untersuchungen zu deren besseren Verständnis
durchgeführt werden.
de
dc.description.abstract
Introduction: Despite its broad clinical application in lymphoma therapy, the
mechanisms by which the antibody rituximab exerts its antineoplastic activity
have not been fully elucidated. Malignant cells may enter cellular senescence,
a permanent growth arrest with strong impact on tumor biology and prognostic
relevance, in response to cytostatic agents. Whether ligation of its target
antigen CD20 by rituximab, besides recruiting classical immune effector
functions and triggering apoptotic cell death, may result in lymphoma cell
senescence as well was not known. Methods: B-cell lymphoma cell lines, that
had been selected based on their capability to display characteristic features
of senescence after cytostatic treatment, were exposed to rituximab-based
immunotherapy or immunochemotherapy in vitro, with additional application of
pharmacological inhibitors in some experiments. Growth characteristics,
morphological and secretory changes associated with cellular senescence as
wells as activation of selected senescence-regulating signaling pathways were
monitored. Results: Rituximab-based immunotherapy induced a senescent
phenotype in cell lines derived from human B-cell lymphomas, albeit to a lower
extent than the anthracycline adriamycin at optimal concentration. Rituximab-
induced senescence seemed to be mediated by intracellular reactive oxygen
species. When applied together with a moderate concentration of adriamycin,
additional anti-CD20 treatment strongly enhanced the fraction of lymphoma
cells entering cellular senescence. In line with this, after combined
immunochemotherapy, stronger activation of the DNA damage response signaling
cascade as well as enhanced secretion of senescence-associated cytokines
interleukin 6 and interleukin 8 in comparison to single agent adriamycin
treatment were detected. Discussion: Mechanistic dissection of cellular
senescence in established multi-passage cell lines has fundamental
limitations. Therefore, the findings of this work need to be critically
reassessed in primary human B-cell lymphomas. However, the observations point
towards cellular senescence as a hitherto unrecognized consequence of
CD20-directed immunotherapy and underscore enhancement of lymphoma cell
susceptibility to chemotherapy-induced DNA damage signaling as an essential
antineoplastic mechanism of the standard anti-lymphoma compound rituximab.
With regard to the broad implications of rituximab-mediated lymphoma cell
senescence in tumor biology and clinical settings, further scientific analyses
are needed in order to gain a better understanding of this antineoplastic
principle.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
B-cell lymphoma
dc.subject
cellular senescence
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Lymphomzell-Seneszenz als Wirkmechanismus des therapeutischen Antikörpers
Rituximab
dc.contributor.contact
henry.daebritz@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2013-10-25
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000094959-1
dc.title.translated
Lymphoma cell senescence as a mechanism of action of the therapeutic antibody
rituximab
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000094959
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000013920
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access