CT-gesteuerte Hochdosis-Brachytherapie (CT-HDRBT): Ergebnisse der Therapie von Lebertumoren innerhalb und jenseits der Indikationen der Radiofrequenzablation (RFA)

Abstract

Die CT-gesteuerte Hochdosis-Brachytherapie (CT-HDRBT) ist ein radiogenes Ablationsverfahren bei dem, CT-gesteuert, ein spezieller Katheter in den Tumor eingebracht wird und über den eine Iridium-192 (192Ir) Strahlenquelle temporär eingebracht wird. Zu den wesentlichen Vorteilen der CT-HDRBT gegenüber der perkutanen Bestrahlung zählen die genaue Dosisapplikation innerhalb des Zielvolumens und die hohe Dosis innerhalb des Zielvolumens bei raschem Dosisabfall gegenüber der Umgebung. Dank dieser Vorteile ermöglicht die CT- HDRBT die Bestrahlung der Zielläsion mit sehr hohen Dosen bei weitestgehender Schonung umliegender Strukturen. Ziel der vorliegenden Arbeiten war die Untersuchung der onkologischen Effektivität dieser Technik in der Behandlung von primären und sekundären Lebertumoren innerhalb und jenseits der Indikationen der Radiofrequenzablation. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse mit den publizierten Daten anderer minimal-invasiver Techniken wie der Radiofrequenzablation (RFA) und der transarterielle Chemoembolisation (TACE) in Relation gesetzt. Für das hepatozelluläre Karzinom (Originalarbeit 1) konnte bei 98 Patienten und 212 HCC-Tumoren mittels CT-HDRBT eine lokale Tumorkontrollrate von 91,5% erreicht werden. Der Durchmesser der HCC-Knoten betrug im mittel 5 cm, die Tumore reichten jedoch von 1,8 cm bis 12 cm im Durchmesser. Von der Tumorcharakteristik entsprachen die meisten Patienten einem BCLC-Stadium B, so dass nach Leitlinien eine Chemoembolisation (TACE) zu empfehlen wäre. Innerhalb der Nachbeobachtungszeit von 23,1 Monaten verstarben 46 Patienten. Das mediane OS nach CT-HDRBT betrug 29,2 Monate. Gemäß Kaplan- Meier-Analyse betrugen die 1-Jahres-, 2-Jahres- und 3-Jahres-OS-Raten 80, 62 und 46 %. Insgesamt beweisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass die CT-HDRBT eine sichere und wirksame Therapie für Patienten mit inoperablem HCC darstellt. Die hohe lokale Tumorkontrolle und die vielversprechenden Überlebensraten nach CT-HDRBT machen aus dieser Therapie eine erfolgversprechende Alternative zu den bestehenden therapeutischen Optionen bei Patienten mit inoperablem HCC. Beim cholangiozellulären Karzinom (CCC) kommt es trotz kurativ intendierter Leberreesektion häufig zu einem intrahepatischen Tumorrezidiv. In der anschließenden Arbeit (Originalerbeit 2) wurde untersucht, ob diese Patienten erfolgreich mittels CT-HDRBT behandelt werden können. Bei allen Patienten hatte eine Leberresektion stattgefunden und ein intrahepatisches Tumorrezidiv war bildgebend nachgewiesen. Mittels der CT- HDRBT konnte die mediane Überlebenszeit der Patienten nach primärer Leberresektion auf 85 Monate verlängert werden. Keiner, der zum Zeitpunkt der Analyse noch lebenden Patienten (60%) entwickelte ein lokales Rezidiv nach CT- HDRBT. Vier Patienten erlitten ein multifokales Rezidiv und waren zum Zeitpunkt der Auswertung verstorben. Die 1- und 5-Jahres Überlebensrate der gesamten Kohorte betrug 100% und 78,7%. Nach dem Auftreten des intrahepatischen Rezidivs betrug die 1- und 5-Jahres-Überlebensrate jeweils 77,1% und 51,4%. Insgesamt suggerieren die Ergebnisse dieser Machbarkeitsstudie, dass die CT-HDRBT als alternative Behandlungsoption für Patienten mit intrahepatischem Rezidiv eines CCC nach Leberresektion eingesetzt werden kann. Lebermetastasen stellen im klinischen Alltag eine große Herausforderung dar und oftmals sind diese Determinanten der weiteren Prognose der Patienten. In einer Kohorte von 80 Patienten mit 179 nicht resektablen kolorektalen Lebermetastasen (Originalarbeit 3) konnte mittels der CT-HDRBT eine lokale Tumorkontrolle (LTC) von 87,1% innerhalb der medianen Nachbeobachtungszeit von 16,9 Monaten erreicht werden. Bei den Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms war die lokale Tumorkontrolle abhängig vom Durchmesser der Metastasen: Die LTC bei Metastasen mit einem Durchmesser < 4 cm betrug 94% und 86,8% nach 12 und 24 Monaten, bei den Metastasen ≥ 4 cm 65,8% und 58,5% (p = 0,00421). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5 Monate. Das Gesamtüberleben nach 12, 24 und 36 Monaten war 87,6% und 57,3% und 41,6%. Die mediane Überlebenszeit nach CT-HDRBT betrug 18 Monate. Lebermetastasen eines Mammakarzinoms (BCLM) sind eine therapeutische Herausforderung. Im Gegensatz zu kolorektalen Lebermetasen sind Lebermetastasen des Mammakarzinoms Ausdruck einer systemischen Metastasierung und die meisten Patientinnen haben simultane extrahepatische Metastasen. In einer weiteren Studie (Originalarbeit 4) wurde das onkologische Ergebnis nach CT-HDRBT im Sinne einer minimal- invasiven Cytoreduction bei 37 Patientinnen mit 80 nicht resektablen BCLM untersucht. Das durchschnittliche Follow-up nach CT-HDRBT betrug 11,6 Monate. Eine lokale Tumorprogression konnte lediglich in zwei (2,6%) der behandelten Metastasen festgestellt werden. Beide progrediente Metastasen konnten erfolgreich mittels erneuter CT-HDRBT behandelt werden und blieben progressionsfrei im weiteren Verlauf. Etwa ein Drittel der Patientinnen (31,4%) entwickelten neue Lebermetastasen im Verlauf. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8 Monate. Sieben Patienten (20%) starben während des Follow-up. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 18 Monate (Spannweite: 3-39 Monate). Die Tumorgröße hat einen wesentlichen Einfluss auf die Anwendbarkeit thermischer Ablationstechniken wie der RFA und die internationalen Leitlinien empfehlen den Einsatz thermischer Verfahren nur für Tumore bis 3,5 cm im Durchmesser. Bei Tumoren zwischen 3,5 und 5 cm Durchmesser wird über die Kombination von TACE und thermischer Ablation nachgedacht. Ziel einer weiteren Arbeit (Originalarbeit 5) war es, den Einfluss der Tumorgröße auf die lokale Kontrolle nach CT-HDRBT bei großen Tumoren zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden die Daten einer Untergruppe von 35 Patienten mit hepatozellulären Karzinomen größer als 5 cm im Durchmesser gesondert analysiert. Der mittlere Tumordurchmesser betrug 7,1 cm (Spannweite: 5-12 cm). Nach einem mittleren Follow-up von 12,8 Monaten zeigten zwei der behandelten Patienten eine lokale Progression (6,7%). Neun Patienten (30%) zeigten eine systemische Progression. Die mittlere progressionsfreie Zeit betrug 8,75 Monate (Spannweite: 2–21 Monate). Alle Patienten waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch am Leben. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 15,4 Monate. Somit konnte gezeigt werden, dass die lokale Tumorkontrolle der CT-HDRBT beim HCC primär nicht von der Größe der HCC-Herde abhängig ist. Eine hilusnahe, intrahepatische Tumorlokalisation stellt eine große therapeutische Herausforderung dar. In der Chirurgie muss bei einer Resektion, aufgrund der zentralen Lage der Blut- und Gallengangsgefäße, oftmals ein größerer Leberanteil mitentfernt werden. Bei der thermischen Ablation führen die zentralen Blutgefäße zu einer Kühlung der Tumorzellen und somit zu einer onkologischen Ineffektivität der Therapie mit hoher Lokalrezidivrate („heat sink effect“). Darüberhinaus kann die thermische Verletzung der Gallengangsstrukturen zu schwerwiegenden postinterventionellen Komplikationen führen. Aus diesem Grund wurde der Einsatz der CT-HDRBT bei der Behandlung von hilusnahen Lebermetastasen untersucht (Originalarbeit 6). Die Daten von 32 Patienten mit 34 hilusnahen Lebermetastasen wurden retrospektiv ausgewertet. Es konnte nur eine schwerwiegende Komplikation (biliogener Leberabszess 7 Monate nach Ablation) verzeichnet werden. Während der Nachbeobachtungszeit trat bei vier der 32 Patienten (Lokale Tumorkontrollrate 88,2%) ein lokaler Progress auf. Die mittlere lokale Tumorkontrolle betrug 17,3 Monate. Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 20,2 Monate. Die vorgestellten Studien konnten nicht nur die Sicherheit und Effektivität der CT-HDRBT als mögliche therapeutische Alternative zu den etablierten Therapien zeigen, sondern auch ihren sicheren und erfolgreichen Einsatz jenseits der Indikationen der thermischen Ablationsverfahren bei Patienten mit großen oder ungünstig gelegenen Lebertumoren.

CT-guided high-dose-rate brachytherapy is a radioablative technique in which an iridium-192 (192Ir) source is temporarily inserted into the tumor using special afterloading catheters placed under CT guidance. The key benefit of CT-HDRBT compared to percutaneous irradiation is the accurate dose application within the target volume allowing irradiation of the target volume with very high radiation doses while sparing surrounding risk structures. The aim of the present work was to investigate the clinical effectiveness of CT-HDRBT in the treatment of primary and secondary liver tumors within and beyond the indications of radiofrequency ablation. For hepatocellular carcinoma (HCC) (original work 1), a local tumor control rate of 91.5% could be achieved in 98 patients with 212 unresectable HCC using CT-HDRBT. The average diameter of the tumors was 5 cm (range: 1.8 cm to 12 cm). Within the follow-up period of 23.1 months, 46 patients died. The median OS after CT-HDRBT was 29.2 months. According to Kaplan-Meier analysis, the 1-year, 2-year, and 3-year OS rates were 80, 62, and 46%. Overall, the results of the present work demonstrate that the CT-HDRBT is a safe and effective therapy for patients with inoperable HCC. The high local tumor control and the promising survival rates after CT- HDRBT make this therapy a promising alternative to the existing therapeutic options in patients with inoperable HCC. In patients with cholangiocellular carcinoma (CCC), intrahepatic tumor recurrences after curative liver resection are common. The subsequent feasibility study (original work 2) evaluated the use of CT-HDRBT in patients with intrahepatic recurrent CCC following liver resection. CT-HDRBT was used to extend the median survival of patients after primary liver resection to 85 months. None of the patients still alive at the time of analysis (60%) experienced a local progression after CT-HDRBT. Four patients displayed a multifocal recurrence and were deceased at time of evaluation. The 1 and 5-year survival rate of the whole cohort was 100% and 78.7%. After the onset of intrahepatic recurrence, the 1- and 5-year survival rates were 77.1% and 51.4%, respectively. Overall, the results of this feasibility study suggest that CT-HDRBT may be used as an alternative treatment option for patients with intrahepatic CCC recurrence following liver resection. Liver metastases represent a major challenge in everyday clinical practice and are often crucial determinants of patient’s prognosis. In a cohort of 80 patients with 179 unresectable colorectal liver metastases (original work 3), a local tumor control (LTC) of 87.1% within the median follow-up period of 16.9 months was achieved using CT-HDRBT. In patients with colorectal liver metastases the local tumor control was dependent on the diameter of the metastases: the LTC rate for metastases with a diameter <4 cm was 94% and 86.8% after 12 and 24 months, while patients with metastases ≥ 4 cm displayed a LTC rate of 65.8% and 58.5%, respectively (p = 0.00421). The overall median progression-free survival was 5 months. The overall survival after 12, 24 and 36 months was 87.6% and 57.3% and 41.6%. The median overall survival time after CT-HDRBT was 18 months. In contrast to colorectal liver metastases, breast cancer liver metastases (BCLM) are regarded as the expression of a systemic disease and most patients show simultaneous extrahepatic metastases. In a further study (original work 4) we evaluated the use of CT-HDRBT for minimally invasive cytoreduction of 80 unresectable BCLM in 37 patients. The average follow-up after CT-HDRBT was 11.6 months. A local tumor progression could be detected in two (2.6%) of the treated metastases. Both progressive metastases were successfully re-treated by CT-HDRBT and remained locally controlled during follow-up. About one-third of the patients (31.4%) developed new liver metastases during follow-up period. The median progression-free survival was 8 months. Seven patients (20%) died during the follow-up. The median overall survival time was 18 months (range: 3-39 months). Tumor size has a significant influence on the applicability of thermal ablation techniques such as radiofrequency ablation (RFA). The international guidelines recommend the use of thermal techniques for tumors up to 3.5 cm in diameter. For tumors between 3.5 and 5 cm in diameter, the combination of TACE and thermal ablation is considered. The aim of this study (original work 5) was to investigate the influence of the tumor size on local tumor control following CT-HDRBT. For this purpose the data of a subgroup of 35 patients with large hepatocellular carcinomas (≥ 5 cm in diameter) were analyzed separately. The mean tumor diameter was 7.1 cm (range: 5-12 cm). After a mean follow-up of 12.8 months, two of the treated patients showed a local progression (6.7%). Nine patients (30%) showed systemic progression. The mean progression-free survival was 8.75 months (range: 2-21 months). All patients were still alive at the time of evaluation. Median overall survival was 15.4 months. Accordingly, in patients with unresectable HCC, the local tumor control following CT-HDRBT was not primarily dependent on the size of the tumor. Treatment of liver metastasis located close to the hilum is anatomically challenging due to nearby structures at risk such as central bile ducts and great vessels. Both surgical and ablative therapies have limitations in these patients and are associated with an increased risk of morbidity. Thermal ablative techniques are limited by the cooling effect of central blood vessels ("heat sink effect"), leading to a elevated rate of local progression. In addition, thermal injury to the central bile duct structures can lead to frightening complications. For this reason, the use of CT-HDRBT, a non-thermal technique, was investigated in the treatment of perihilar liver metastases (original work 6). Data from 32 patients with 34 perihilar liver metastases were retrospectively evaluated. Only one severe complication (intrahepatic abscess 7 months after ablation) was recorded. During the follow-up period, local progression occurred in four out of the 32 patients (local tumor control rate 88.2%). The mean local tumor control was 17.3 months. Median overall survival was 20.2 months. The presented studies not only demonstrate the safety and efficacy of CT-HDRBT as a possible therapeutic alternative to the established therapies within as well as beyond the indications of thermal ablative techniques.