Accurate diagnosis of bipolar disorder (BD) is difficult in clinical practice, with an aver-age delay between symptom onset and diagnosis of about 7 years. One of the main reasons is that the first manic episode is often preceded by a depressive one, making it difficult to distinguish BD from unipolar major depressive disorder (MDD). Initial mis-diagnosis can have significant consequences, including poor clinical outcomes and ultimately high healthcare costs. Here, we aim to identify genetic factors differentiating between these two clinical phe-notypes and to develop predictors that may aid early differential diagnosis. To do so, we directly assess the genetic differences between BD and MDD, using a systematic approach of combining individual-level genetic data from different cohorts. Specifically, based on individual genotypes from case-control cohorts of BD and MDD shared through the Psychiatric Genomics Consortium, we compile case-case-control cohorts, applying a careful merging and quality control procedure. In a resulting sam-ple with a total size of 51,149 individuals (15,532 BD cases, 12,920 MDD cases and 22,697 controls), we perform genome-wide association studies (GWAS) based on a variety of methods, heritability analysis and polygenic risk scores (PRS) analysis. While our GWAS is not well-powered to identify genome-wide significant loci, we find significant SNP-heritability and demonstrate the ability of the resulting PRS to distin-guish BD from MDD, including BD cases with a depressive onset. We also replicate our PRS findings in an independent Danish cohort (iPSYCH 2015 case-cohort study, N=25,966). We observe strong genetic correlation between our GWAS and that of BD, supporting the hypothesis that Controls – MDD — BD primarily lie on a continuum of genetic risk. Overall, our findings demonstrate the potential of genetic predictors to become useful in clinical practice, facilitating early diagnosis in BD and preventing misdiagnosis. Our results are particularly encouraging for BD patients with a first onset of depression, who are the most likely to receive an initial diagnosis of MDD.
Die Diagnostik der bipolaren Störung (BD) stellt in der klinischen Praxis eine Herausforderung dar. Durchschnittlich vergehen 7 Jahre zwischen dem ersten Auftreten von Symptomen und der Diagnosestellung. Einer der Ursachen hierfür ist, dass die erste depressive Episode oft einer manischen Episode vorausgeht, was es schwierig macht, BD von unipolarer schwerer depressiver Störung (MDD) zu unter-scheiden. Eine solche Fehldiagnose kann erhebliche Konsequenzen haben, darunter einen ungünstigen klinischen Verlauf und infolgedessen hohe Behandlungskosten. Ziel der präsentierten Studie ist die Identifizierung genetischer Faktoren, die zwischen diesen beiden klinischen Phänotypen unterscheiden und Prädiktoren zu entwickeln, die eine frühe Differenzialdiagnose unterstützen könnten. Hierzu erfassen wir die ge-netischen Unterschiede zwischen BD und MDD anhand eines systematischen An-satzes, indem wir Individualdaten aus verschiedenen Kohorten kombinieren. Basierend auf den individuellen Genotypen aus BD und MDD Fall-Kontroll-Kohorten, welche über das Psychiatric Genomics Consortium bereitgestellt wurden, erstellen wir aggregierte Fall-Fall-Kontroll-Kohorten, wobei wir ein sorgfältiges Procedere zur Zusammenführung und Qualitätskontrolle anwenden. In der resultierenden Stichprobe aus 51.149 Personen (15.532 BD-Fälle, 12.920 MDD-Fälle und 22.697 Kontrollen) führen wir genomweite Assoziationsstudien (GWAS) unter Verwendung verschiedener Methoden, Heritabilitätsanalysen und poly-genes Risiko Scoring (PRS)- durch. Obwohl unsere GWAS nicht über genügend Teststärke verfügt, um genomweit signifi-kante Loci zu identifizieren, identifizieren wir eine signifikante SNP-Heritabilität und zeigen, dass PRS BD von MDD differenzieren können, einschließlich BD-Fällen mit einem depressiven Krankheitsbeginn. Wir replizieren diese PRS-Ergebnisse in einer unabhängigen dänischen Kohorte (iPSYCH 2015 Fall-Kohorten-Studie, N=25.966). Wir beobachten außerdem eine starke genetische Korrelation zwischen unserer Fall-Fall-Kontroll GWAS mit BD, was die Hypothese unterstützt, dass Kontrollen, MDD und BD auf einem genetischen Kontinuum liegen. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass genetische Vorhersagen das Potenzial haben, in der klinischen Praxis nützlich zu sein, um eine frühzeitige Diag-nose bei BD zu unterstützen und Fehldiagnosen zu vermeiden. Unsere Ergebnisse sind besonders vielversprechend für die Diagnostik von BD-Patienten, bei denen zunächst Depressionen auftreten und initial mit MDD diagnostiziert warden.
