Distinct endothelial pathomechanisms drive arteriovenous malformations in Alk1 or Smad4 loss-of-function conditions

Abstract

Hereditary hemorrhagic telangiectasia is a rare disease that affects 1:5000 individuals worldwide via development of arteriovenous malformations (AVMs). These are direct connections between arteries and veins and are usually characterized as fragile, high flow vessels. As arterial flow doesn’t slow down as it normally would through a capillary network, these vessels are prone to rupture and cause hemorrhaging. Their defective permeability limits oxygen supply to the surrounding tissue and creates hypoxic pockets. HHT is passed through generations in an autosomal-dominant manner, and greatly affects individuals’ quality of life. Smaller HHT lesions can be found on the skin and mucous membranes, while larger, potentially life-threatening AVMs can be found in vital organs such as lungs, liver, brain and GI tract. AVMs are predominantly caused by accumulation of somatic mutations in three components of the Bone Morphogenetic Protein (BMP) signaling pathway in the endothelium. This leads to a loss of heterozygosity and subsequent inability of endothelial cells to respond to vascular injury stimuli via controlled remodelling of blood vessels. A dominating view in the field postulates that since all implicated genes can be found on the same canonical signaling axis, their loss-of-function would cause a similar cellular response and AVM pathomechanism. While several additional effectors have been identified and studied over the last few years, the puzzle remains incomplete. The lack of pathomechanistical understanding of this disease has medical treatments and interventions focus on symptomatic relief. Of the few anti-angiogenic drugs which are in the clinical trial stages, the majority focuses on reduction of epistaxis and not on alleviation of intra-organ AVMs which can be life threatening. Understanding how AVMs form can help develop mechanism based drugs that would allow not only alleviation, but perhaps also prevention of recurrent AVMs, allowing the vascular network to remodel properly after injury.

Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT) ist eine seltene Erkrankung, die weltweit etwa 1 von 5000 Menschen betrifft und durch die Bildung von arteriovenösen Malformationen (AVMs) gekennzeichnet ist. Diese stellen direkte Verbindungen zwischen Arterien und Venen dar und zeichnen sich typischerweise durch fragile, hochdurchflussfähige Gefäße aus. Da der arterielle Blutfluss nicht wie üblich durch ein Kapillarnetzwerk verlangsamt wird, sind diese Gefäße anfällig für Risse und Blutungen. Ihre gestörte Permeabilität begrenzt die Sauerstoffversorgung des umliegenden Gewebes und führt zur Entstehung hypoxischer Bereiche. HHT wird autosomal-dominant vererbt und beeinträchtigt die Lebensqualität der Betroffenen erheblich. Kleinere HHT-Läsionen finden sich häufig in der Haut und auf Schleimhäuten, während größere, potenziell lebensbedrohliche AVMs in vitalen Organen wie Lunge, Leber, Gehirn und Magen-Darm-Trakt auftreten können. Die Entstehung von AVMs wird überwiegend durch die Akkumulation somatischer Mutationen in drei Komponenten des Bone-Morphogenetic-Protein-(BMP)-Signalwegs im Endothel verursacht. Dies führt zu einem Verlust der Heterozygotie und einer daraus resultierenden Unfähigkeit der Endothelzellen, auf Gefäßverletzungen mit kontrollierter Gefäßremodellierung zu reagieren. Ein vorherrschendes Forschungsparadigma geht davon aus, dass der Funktionsverlust dieser Signalweg-Komponenten eine einheitliche zelluläre Antwort und Pathomechanismen bei der AVM-Bildung auslöst, da alle betroffenen Gene auf derselben kanonischen Signalkaskade liegen. Obwohl in den letzten Jahren mehrere zusätzliche Effektoren identifiziert und untersucht wurden, bleibt das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen unvollständig. Das unzureichende Wissen über die Pathomechanismen dieser Erkrankung hat zur Folge, dass medizinische Behandlungen und Interventionen sich derzeit vor allem auf die symptomatische Linderung konzentrieren. Von den wenigen antiangiogenen Medikamenten, die sich in klinischen Studien befinden, zielt die Mehrheit auf die Reduktion von Epistaxis (Nasenbluten) ab, nicht jedoch auf die Behandlung potenziell lebensbedrohlicher intraorganischer AVMs. Ein besseres Verständnis der AVM-Bildung könnte die Entwicklung mechanismenbasierter Therapien ermöglichen, die nicht nur die Symptome lindern, sondern auch eine Prävention wiederkehrender AVMs erlauben und eine ordnungsgemäße Gefäßremodellierung nach Verletzungen fördern könnten.