Dysbindin-1 (DTNBP-1) und Negativsymptomatik bei Patienten mit Schizophrenie

Abstract

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische Störung multifaktorieller Genese mit einer ausgeprägten Heritabilität und einem Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Charakteristisch ist sowohl die Positivsymptomatik (u.a. Wahn, Halluzinationen, formale Denkstörungen) als auch die Negativsymptomatik (u.a. Affektverflachung, Antriebsschwäche, Anhedonie). Durch eine medikamentöse Therapie mittels typischer und atypischer Neuroleptika gelang es vor allem, die hervorstechende Positivsymptomatik zu lindern. Die Negativsymptomatik hingegen stellt auch heute noch ein unzureichend gelöstes Problem dar, das als schwerwiegender und erheblich beeinträchtigender Symptomenkomplex für den schizophrenen Patienten gilt. Bei der Suche nach kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der Erkrankung gefunden. Bisher gelang kein Nachweis von eindeutig pathogenen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von spezifischen Genen als Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente sowie in der Prävention unterstützen. Dystrobrevin-binding protein 1 (DTNBP-1) oder Dysbindin-1 ist ein Kandidatengen auf Chromosom 6, das sowohl in Kopplungs- als auch in Assoziationsstudien als Risikogen für die Schizophrenie und insbesondere Negativsymptomatik identifiziert wurde. DTNBP-1 spielt eine entscheidende Rolle in der Signalübertragung im Gehirn und ist Teil der postsynaptischen Verdichtung. Es zeigte sich eine signifikant verringerte Expression auf Gen- und Proteinebene im präfrontalen Kortex und Hippocampus schizophrener Patienten. Hinzu kommt, dass eine Assoziation zwischen DTNBP-1 Varianten und kognitiven Defiziten bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie ebenso wie eine Assoziation mit niedrigeren IQ-Werten und kognitiven Defiziten bei anderen nicht-schizophrenen Patienten gezeigt werden konnte. In der vorliegenden Arbeit wurde in einer Fall-Kontrollstudie bei 129 schizophrenen Patienten kaukasischer Herkunft und 130 gesunden Kontrollen eine Beziehung zwischen sechs SNPs des DTNBP-1 Gens und der Diagnose Schizophrenie untersucht. Die sechs SNPs rs909706, rs1018381, rs2619522, rs760761, rs2619528 und rs1011313 wurden in Studien von Funke et al., DeRosse et al. und Burdick et al. als assoziiert mit Schizophrenie beschrieben. Zusätzlich wurde für 75 schizophrene Patienten der Verlauf der Symptomatik unter Medikation über 6 Wochen mit den psychometrischen Fremdbeurteilungsbogen PANSS, NSA-16, CGI und GAF beobachtet, um in einer explorativen Analyse einen Zusammenhang zwischen den SNPs beziehungsweise Haplotypen des DTNBP-1 Gens und der Entwicklung der Negativsymptomatik zu untersuchen. DeRosse et al. hatten gezeigt, dass der sich aus diesen SNPs ergebende Haplotyp CT-CT-AC signifikant mit einer stärkeren Ausprägung der negativen Symptome „Affektverflachung“, „sozialer Rückzug“ und „Alogie“ assoziiert war. Die Assoziation mit diesem Haplotyp konnte in unserer Studie nicht repliziert werden, jedoch kamen die Haplotypen CC-AC-AT, CC-AC-GT, TC-CC-AT signifikant häufiger in der Patientengruppe vor, waren somit mit der Diagnose Schizophrenie assoziiert. Weiterhin zeigten Patienten, die diesen Haplotypen tragen, bereits zu Studienbeginn eine signifikant höhere Negativsymptomatik. Zudem wurde bei Trägern dieser Haplotypen eine geringere Rückbildung der Negativsymptomatik gegenüber Trägern anderer Haplotypen gefunden. Für SNP rs2619522 konnte ein signifkanter Unterschied zwischen A-Allelträgern und Trägern des C-Allels bezüglich des Verlaufs der Negativsymptomatik berechnet werden. Bei der Untersuchung der Allel- und Genotypfrequenzen konnte in unserer Studie eine signifikante Häufung des A-Allels für SNP rs2619522, des T-Allels für SNP rs760761 und des A-Allels für SNP rs2619528 bei den Schizophreniepatienten gezeigt werden. Die Assoziation der Einzelmarker zur Diagnose Schizophrenie konnte auch nach Korrektur des Signifikanzniveaus, bedingt durch Multiples Testen, bestätigt werden. Die vorliegende Arbeit bestätigt, dass die DTNBP-1-Einzelnukleotidpolymorphismen SNP rs2619522, rs760761 und rs2619528 mit Schizophrenie assoziiert sind und Unterschiede des Verlaufs und der Ausprägung der Negativsymptomatik zwischen den Trägern unterschiedlicher Haplotypen bestehen. Um diese Daten zu bestätigen, sind Genotypisierungen in einer größeren, unabhängigen Studienpopulation notwendig. Zudem sollte eine genauere Erfassung des Verlaufs der Negativsymptomatik über eine längere Studiendauer von mehreren Monaten erfolgen.

Schizophrenia is a serious chronic psychiatric illness of multifactorial genesis with a distinctive heritability and a lifetime illness risk of roughly 1%. There is typical the positive symptoms (among other things mania, hallucinations, formal mental disturbances) as well as the negative symptoms (among other things affect degeneration, impulse weakness, anhedonia). By a medicamenous therapy by means of typical and atypical neuroleptics one succeeded, above all in relieving the standing out positive symptoms. However, the negative symptoms also show even today an insufficiently relaxed problem which counts as a serious and considerably impairing symptom complex to the schizophrenic patient. Multiple genes with contributions low only in each case to the origin and stamping of the illness were found with the search after causal chromosomal to loci and genes. Up to now no proof of unambiguously pathogenic mutations succeeded. A definitive confirmation of specific genes as a susceptibility gene for schizophrenia could improve the understanding and support the progress in the specific development of new drugs as well as in the prevention. Dystrobrevin-binding protein 1 (DTNBP-1) or Dysbindin-1 is a candidate's gene on chromosome 6 which was identified in coupling studies as well as in association studies as a risk gene for the schizophrenia and in particular negative symptoms. DTNBP-1 plays a determining role in the signal transference in the brain and is a part of the postsynaptic density. It appeared a significantly reduced expression at genetic level and protein level in the prefrontal cortex and hippocampus of schizophrenic patients. There comes that an association could be shown between DTNBP-1 variations and cognitive deficits with patients with duchenne-muscle dystrophy just as an association with lower IQ values and cognitive deficits with other non- schizophrenic patients. In the present work a respect was examined in a case- controlling study with 129 schizophrenic patients of Caucasian origin and 130 healthy controls between six SNPs of the DTNBP-1 gene and the diagnosis schizophrenia. Six SNPs rs909706, rs1018381, rs2619522, rs760761, rs2619528 and rs1011313 became in studies of Funke et al., DeRosse et al. and Burdick et al. as related with schizophrenia described. In addition, the course of the symptoms was observed for 75 schizophrenic patients under medication more than 6 weeks with the psychometrical judgement curves PANSS, NSA-16, CGI and GAF to examine a connection between the SNPs or haplotypes of the DTNBP-1 gene and the development of the negative symptoms in an explorative analysis. DeRosse et al. had shown that of the haplotype arising from this SNPs CT-CT-AC was associated significantly with a stronger stamping of the negative symptoms „loss of affection “, „social retreat “ and „alogia“. The association with this haplotype couldn`t be shown in our study, however, the haplotypes CC-AC- AT, CC-AC-GT, TC-CC-AT seemed significantly more often in the patient's group, were associated therefore with the diagnosis schizophrenia. Furthermore the patients who carry this haplotypes already at study beginning showed significantly higher negative symptoms. Besides, a lower back-formation of the negative symptoms was found with carriers this haplotypes towards carriers of other haplotypes. For SNP rs2619522 a significant difference could be calculated between carriers of A-alleles and carriers of the C-allels with regard to the course of the negative symptoms. With the investigation of the allel and genotype frequency a significant accumulation of the A-allels could be shown in our study for SNP rs2619522, the T-allels for SNP rs760761 and the A-allels for SNP rs2619528 with the schizophrenic patients. The association of the single markers to the diagnosis schizophrenia could be also confirmed after correction of the significance level, conditioned by multiple testing. The present work confirms that the DTNBP-1-single nucleotide polymorphisms SNP rs2619522, rs760761 and rs2619528 are associated with schizophrenia and pass differences of the course and the stamping of the negative symptoms between the carriers of different haplotypes. To confirm these data, research for genotypes is necessary in a bigger, independent study population. Besides, a more precise capture of the course of the negative symptoms for a longer study duration of several months should occur.