Die Rolle der Strahlentherapie bei der Behandlung von intrakraniellen Ependymomen des Erwachsenen

Abstract

Intrakranielle Ependymome stellen im Erwachsenalter eine seltene Erkrankung dar. Seit ihrer histologischen Erstbeschreibung im Jahre 1926 wurden Ependymome lange Zeit als eine eigenständige Tumorentität aufgefasst. Die Stratifizierung in klinischen Studien wie auch die daraus abgeleiteten Therapieempfehlungen orientierten sich maßgeblich am WHO-Grad trotz bekannter Schwierigkeiten bei der diagnostischen Zuordnung. Mit einer 2015 vorgeschlagenen Klassifikation auf Basis von DNA-Methylierungsprofilen können biologische Varianten von Ependymomen anhand von archivierten Tumorproben (sog. Formalin-fixiertem Paraffin-eingebettetem Gewebe) bestimmt werden. In dieser Arbeit wurden Tumorproben von 170 Ependymom-Patienten nachträglich analysiert und die klinischen Daten ausgewertet, um einerseits die Epidemiologie von intrakraniellen Ependymom-Varianten im Erwachsenenalter zu bestimmen und andererseits prognostische Faktoren für das Überleben zu finden und in diesem Kontext den klinischen Wert von Chirurgie und Bestrahlung abzuleiten. Neben Fehldiagnosen (10,6%) und unklassifizierbaren Tumoren mit weitgehend unklarer Dignität (15,9%) konnten 73,5% der Tumoren dem ependymalen Tumorspektrum zugeordnet werden. Hierbei wurden drei Hauptgruppen identifiziert: Ependymome der hinteren Schädelgrube Gruppe B (EPN-PFB, 32.9%), Subependymome der hinteren Schädelgrube (PF-SE, 25,9%) und supratentorielle Ependymome mit ZFTA-Fusion (11,2%). Die Überlebenszeitanalyse ergab eine Relevanz des WHO-Grads nur vor Ausschluss von Fehldiagnosen und nicht-klassifizierbaren Fällen, nicht jedoch bei bestätigten ependymalen Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) unter-schied sich zwischen den ependymalen Gruppen nicht. In der multivariablen Analyse für EPN-PFB konnten die vollständige Resektion und die adjuvante Bestrahlung als unabhängige Faktoren für ein verbessertes PFS identifiziert werden. Eine erhöhte Rezidivneigung bei Patienten mit PF-SE bestand bei mindestens einem vorhandenen Risikofaktor (pure Ependymom-Histologie, Chromosom-6-Verlust oder TERT-Promotor-Mutation). PF-SE-Patienten waren signifikant älter als die anderen ependymalen Gruppen und hatten hierdurch bedingt ein schlechteres Gesamtüberleben. Im Vergleich zur Beurteilung nach Histologie erweist sich die zusätzliche DNA-Methylierungsanalyse als sinnvolles diagnostisches Werkzeug, da hierdurch Fehldiagnosen vermieden und biologische Varianten identifiziert werden können. Adulte intrakranielle Ependymome mit bestätigtem ependymalem Profil haben meist eine gute Prognose. EPN-PFB scheinen chirurgisch und strahlentherapeutisch effektiv behandelbar zu sein. Tumoren mit molekularem Profil der als gutartig eingestuften Subependymome waren unter histologischen Ependymomen unerwartet häufig zu finden und zeigten bei vorhandenen molekularen Risikofaktoren ähnlich hohe Rezidivraten wie die anderen ependymalen Tumorgruppen.

Intracranial ependymomas are rare in adults. Since their histological first description in 1926, ependymomas were long considered a single entity. Clinical study stratification and derived therapy recommendations were largely based on WHO grade, despite known diagnostic difficulties. A classification based on DNA methylation profiles proposed in 2015 allows for the determination of biological variants of ependymomas in formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples. In this study, tumor samples from 170 ependymoma patients were retrospectively analyzed and clinical data to determine the epidemiology of intracranial ependymoma variants in adults was evaluated to identify prognostic factors for survival. In this context, appropriate use of surgery and radiation was investigated. Besides misdiagnoses (10.6%) and unclassifiable tumors of unclear dignity (15.9%), 73.5% of tumors were assigned to the ependymal tumor spectrum. Three main groups were identified: posterior fossa ependymoma group B (EPN-PFB, 32.9%), posterior fossa subependymoma (PF-SE, 25.9%), and supratentorial ependy-momas with ZFTA fusion (11.2%). Survival analysis showed relevance of WHO grade only prior to exclusion of misdiagnoses and unclassifiable cases, but not in confirmed ependymal tumors. Progression-free survival (PFS) did not differ between the ependymal groups. In the multivariable analysis for EPN-PFB, complete resection and adjuvant radiation were identified as independent factors for improved PFS. Patients with PF-SE exhibited an increased tendency to relapse with at least one risk factor present (pure ependymoma histology, chromosome 6 loss, or TERT promoter mutation). PF-SE patients were significantly older than other ependymal groups, resulting in poorer overall survival. In summary, DNA methylation profiling proves to be a useful diagnostic tool compared to classic assessment based solely on histology, as it avoids misdiagnoses and identifies biological variants. Adult intracranial ependymomas with a confirmed ependymal tumor profile generally have a good prognosis. EPN-PFB appears to be effectively treatable surgically and with radiotherapy. Unexpectedly, tumors with the molecular profile of benign subependymomas were common among histological ependymomas and showed similarly high recurrence rates as other ependymal tumor groups when molecular risk factors were present.