Polyzystisches Ovarialsyndrom als Autoimmunkrankheit? Die Rolle von Autoantikörpern gegen den FSH- und LH- Rezeptor

Abstract

Einleitung: Das Polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste Endokrinopathie bei Frauen im reproduktiven Alter. Seine Hauptsymptome sind Hyperandrogenämie, die polyzystische Ovarialmorphologie (PCOM) und Oligo-/ Anovulation. Die Ätiologie des Syndroms ist unklar und Gegenstand unterschiedlicher Forschungszweige. Aufgrund dessen leiden die Patientinnen unter späten Diagnosestellungen, begrenzten, vornehm- lich symptomatischen Therapieoptionen und zusätzlich stehen keine Möglichkeiten der Prävention zur Verfügung. Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse scheint im Mittelpunkt der Pathophysiologie zu stehen und es gibt unterschiedliche Anhaltspunkte für eine autoimmune Komponente des Syndroms. Hypothese: Wir testeten die Hypothese, dass Autoantikörper gegen den Rezeptor für Follikel-stimulierendes Hormon (FSHR) und gegen den Rezeptor für Luteinisierendes Hormon (LHR) in der Pathogenese des PCOS eine entscheidende Rolle spielen. Methode: Ein neues Immunopräzipitationsassay unter Verwendung rekombinanter LHR und FSHR in voller Länge, jeweils als Fusionsproteine mit Luciferase als Reporter, zur Detektion von Autoantikörpern gegen die beiden Gonadotropinrezeptoren wurde entwi- ckelt. Steroidhormonprofile wurden erstellt, Signallinearität und Nachweisbereiche wur- den charakterisiert. Grundlegende Qualitätsprüfungen wurden für beide Assays durchge- führt. Ergebnisse: FSHR-Autoantikörper wurden in 11, LHR-Autoantikörper in 2 der 550 Seren von PCOS-Patientinnen gefunden (2%; 0,4%), während wir 4 der 430 Kontrollseren po- sitiv auf FSHR-Autoantikörper und 5 auf LHR-Autoantikörper testeten (0,9%;1,2%). Kein Serum wies beide Autoantikörper auf. Beide LHR-Autoantikörper-positiven PCOS-Pati- entinnen zeigten im Vergleich zur gesamten PCOS-Kohorte höhere Werte freien Testosterons im Verhältnis zur Gesamttestosteronkonzentration, FSHR-Autoantikörper-positive PCOS-Patientinnen zeigten dies nicht. Dieser Zusammenhang bleibt unklar. Schlussfolgerungen: Es existieren Antikörper gegen sowohl den FSH- , als auch gegen den LH-Rezeptor, allerdings mit sehr geringer Prävalenz in beiden Kohorten. Sie spielen deshalb unseren Ergebnissen zufolge keine generelle Rolle in der Pathogenese des PCOS. Autoimmunität gegen andere Antigene bei PCOS ist weiterhin möglich und bedarf weiterer Forschung. Ein leistungsstarkes und charakterisiertes Immunopräzipitationsassay zur Detektion von Autoantikörpern gegen den LHR und den FSHR steht nun für weitere klinische Analysen zur Verfügung.

Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrinopathy in women of reproductive age. Its main symptoms are hyperandrogenemia, polycystic ovary morphology (PCOM) and oligo-/anovulation. The etiology of the syndrome is unclear and subject of different branches of research. Because of this, patients suffer from late diag- noses, limited, primarily symptomatic treatment options, and additionally, no prevention options are available. The hypothalamic-pituitary-ovarian axis appears to be at the center of the pathophysiology and there are multiple indications for an autoimmune component of the syndrome. Hypothesis: We tested the hypothesis that autoantibodies against the receptor for follicle- stimulating hormone (FSHR) and against the receptor for luteinizing hormone (LHR) play a crucial role in the pathogenesis of PCOS. Methods: A new immunoprecipitation assay was developed, using recombinant full-length LHR and FSHR, each as fusion protein with luciferase as a reporter, for the detection of autoantibodies against the two gonadotropin receptors. Steroid hormone profiles were generated, and signal linearity and detection ranges were characterized. Basic quality checks for both assays were performed. Results: FSHR autoantibodies were found in 11, LHR autoantibodies in 2 of the 550 sera from PCOS patients (2%; 0.4%), while we tested 4 of the 430 control sera positive for FSHR autoantibodies and 5 for LHR autoantibodies (0.9%;1.2%). None of the sera con- tained both autoantibodies. The 2 LH-autoantibody-positive PCOS patients showed higher levels of free testosterone relative to total testosterone concentration compared with the overall PCOS cohort; FSHR-autoantibody-positive PCOS patients did not. This relationship remains unclear. Conclusions: Antibodies against both FSH and LH receptors exist, but with very low prev- alence in both cohorts. Therefore, according to our results, they do not play a general role in the pathogenesis of PCOS. Autoimmunity against other antigens in PCOS remains possible and requires further research. A new and characterized powerful im- munoprecipitation assay to detect autoantibodies against the LHR and FSHR as full- length proteins was developed and can be used for further clinical research.