Einfluss der Immunsuppression auf die Progredienz der Niereninsuffizienz im Modell der 5/6 nephrektomierten Ratte

Abstract

Everolimus weist ein hohes immunsupressives Potential bei geringer Nephrotoxizität auf und wird als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bei Nieren und Herztransplantierten Patienten eingesetzt. Studien an inflammatorisch bedingten Niereninsuffizienzmodellen zeigten jedoch, dass mit Dosissteigerung von Everolimus eine Verschlechterung der Nierenfunktion eintritt. Ziel der Arbeit ist es, am Rattenmodell der nichtinflammatorischen chronischen Niereninsuffizienz vergleichend den Einfluss der Immunsuppressiva Everolimus und Cyclosporin A auf die Progression des Nierenversagens und hypertensiver Endorganschäden zu untersuchen. 12 Wochen alte männliche Wistar Ratten wurden einer 5/6 Nephrektomie (Nx) unterzogen und anschliessend entweder mit 10 mg/kg d Cyclosporin A (CyA-Nx), Everolimus (RAD) Mikroemulsion 0,5 mg/kg d (low-dose-RAD-Nx) oder Everolimus (RAD) in höherer Dosierung 2,5 mg/kg d (high-dose-RAD-Nx) per os behandelt. Nach 28 Tagen wurden der systemische Blutdruck gemessen, 24-Stunden-Urin in Stoffwechselkäfigen gesammelt, sowie hämodynamische Messungen mittels Linksherzkatheterisierung durchgeführt. Unter hoher Everolimusdosierung wurde eine erhöhte Mortalität (52%), niedrigere Gewichtszunahme und eine Abnahme der Kreatinin Clearance (0,26±0,08 ml/min * 100 mgBW) verglichen mit Nx (0,37±0,06 ml/min * 100 mgBW) und CyA-Nx (0,39±0,09ml/min * 100mgBW, p ≤0,05) beobachtet. In niedrigerer Everolimusdosierung zeigte sich kein Einfluss auf die Kreatinin Clearance (0,31± 0,15 ml/min * 100 mgBW). Everolimus führte zu einer dosisabhängigen Verschlechterung der Nierenfunktion im nichtinflammatorischen Modell der 5/6 nephrektomierten Ratte.

Everolimus is used as part of immunosuppressive therapy in renal and heart transplanted patients due to its high immunosuppressive potential and lack of nephrotoxicity. Recent studies in a rat model of experimental glomerulonephritis have shown a dose-dependent effect of everolimus on renal function decline as evident from a decrease of creatinine clearance. This study therefore investigated the influence of everolimus and ciclosporin on the progression of renal failure and hypertensive end organ failure in the noninflammatoric 5/6 renal ablation rat model of renal failure. At 12 weeks of age male Wistar rats underwent renal mass reduction (Nx), or Nx and oral treatment with either 10 mg/kg d ciclosporin (CyA-Nx), Everolimus (RAD) microemulsion 0.5 mg/kg d (low-dose-RAD-Nx) or Everolimus (RAD) 2.5 mg/kg d (high-dose-RAD-Nx). After 28 days systolic blood pressure was measured, 24h urinary measurement was performed using metabolic cages and hemodynamic parameters by left heart catheterization obtained. Rats treated with high- dose-RAD showed a high mortality rate (52%), reduced weight gain and reduced creatinine clearance (0.26±0.08 ml/min * 100 mgBW) compared to Nx (0.37±0.06 ml/min * 100 mgBW) and CyA-Nx (0.39±0.09ml/min * 100 mgBW, p ≤0.05, respectively). In contrast, low dose everolimus treatment showed no decrease of creatinine clearance (0.31±0.15 ml/min * 100 mgBW). It is concluded that high dosed treatment with everolimus impairs renal function in a noninflammatoric rat model of renal insufficiency.