Genome-wide meta-analysis provides novel insights into the polygenic architecture of myasthenia gravis

Abstract

Background: Myasthenia gravis (MG) is a rare autoantibody-mediated disease of the neuromuscular junction that is characterized by muscle weakness and fatigue. Understanding the underlying genetic biology can provide crucial insights into pathogenesis. This, in turn, may aid in identifying individuals at risk and facilitate drug development efforts. Within the scope of the presented publication, we aimed to identify common genetic variants associated with MG. Methods: We conducted genome-wide association meta-analyses in a case-control setting, wherein we assessed the association of individual single nucleotide polymorphisms (SNPs) with MG and its onset-specific subgroups using single-variant logistic regression models. We further carried out gene prioritization, association analyses of imputed human leukocyte antigen (HLA) and complement component 4 (C4) alleles, a transcriptome-wide association study, polygenic risk scoring, and genetic correlation analyses with other medical conditions. This study was a collaborative effort involving clinical samples from multiple medical institutions and international biobanks. The discovery meta-analysis included 5,708 clinically diagnosed MG patients and 432,028 control subjects. The results were replicated and meta-analyzed with a sample of 3,989 self-reported MG cases and 226,643 controls shared by 23andMe, Inc. Results: The meta-analysis of discovery and replication genome-wide association studies identified 12 genome-wide significant (p < 5e-8) index SNPs associated with MG. Subgroup analyses revealed that two of these were associated with early-onset (at age < 50) and four with late-onset MG (at age ≥ 50). Association analyses of HLA and C4 alleles identified inverse effect sizes for late and early disease onset. Polygenic scores significantly predicted MG in an independent cohort, explaining 4.21% (p = 5.12e-9) of the phenotypic variation. We identified five significant genetic correlations with MG, with the strongest observed for type 1 diabetes (rg = 0.523, p = 1.42e-6, SE = 0.109) and rheumatoid arthritis (rg = 0.508, p = 1.11e-6, SE = 0.104) based on previous GWAS of neurological and autoimmune diseases. A less restrictive genetic correlation analysis of 835 medical endpoints in a population-based biobank identified 17 significant traits, with the strongest correlations observed for autoimmune hyperthyroidism (rg = 0.586, p = 6.27e-7, SE = 0.118) and seropositive rheumatoid arthritis (rg = 0.50, p = 1.09e-5, SE = 0.114).

Conclusion: The combined meta-analysis identified six novel associations and validated six known loci, most of which have been implicated to be involved in immune function. The inverse effects of specific HLA and C4 alleles suggest a potentially modulating influence on the timing of disease onset. These findings expand our understanding of the biological basis of MG and suggest that polygenic scores could be a promising addition to diagnostic and prognostic tools for MG.

Hintergrund: MG ist eine seltene, antikörpervermittelte Erkrankung der neuromuskulären Endplatte, die sich durch Muskelschwäche und Fatigue auszeichnet. Ein besseres Verständnis der genetischen Grundlagen kann wichtige Erkenntnisse zur Pathogenese liefern. Dies kann wiederum dazu beitragen, gefährdete Personen zu identifizieren und Therapeutika zu entwickeln. Die hier vorgelegte Studie hatte zum Ziel, häufige genetische Varianten, welche mit MG assoziiert sind, zu identifizieren. Methoden: Wir führten genomweite Metaanalysen in einem Fall-Kontroll-Design durch. Dabei haben wir die Assoziation des Auftretens von SNPs mit MG und dessen altersspezifischen Untergruppen anhand von logistischen Regressionsmodellen untersucht. Des Weiteren wurden Gen-Priorisierung, Assoziationsanalysen mit imputierten HLA-Allelen und Varianten der Komplementkomponente C4 durchgeführt. Darüber hinaus führten wir eine transkriptomweite Assoziationsstudie, polygenes Scoring und genetische Korrelationsanalysen durch. Im Rahmen der Studie wurden genetische Daten aus medizinischen Einrichtungen und internationalen Biobanken analysiert. Die initiale Metaanalyse umfasste 5.708 klinisch diagnostizierte MG-Patienten:innen und 432.028 Kontrollproband:innen. Die Ergebnisse wurden in einer Stichprobe von 3.989 MG-Fällen und 226.643 Kontrollproband:innen repliziert und metaanalysiert, die von 23andMe, Inc. rekrutiert wurden. Ergebnisse: Die Metaanalyse identifizierte 12 genomweit signifikante (p < 5e-8) Index SNPs, welche mit MG assoziiert sind. Erkrankungsalter-spezifische Analysen ergaben, dass zwei der Index-SNPs mit frühem Erkrankungsalter (< 50 Jahre) und vier mit einem späteren Erkrankungsbeginn von MG (≥ 50 Jahre) in Verbindung stehen. Die Assoziationsanalysen mit HLA- und C4-Allelen ergaben inverse Effektstärken für die Erkrankungsalter-Subtypen. Polygene Scores prädizierten MG in einer unabhängigen Kohorte signifikant und erklärten 4,21% (p = 5,12e-9) der phänotypischen Variation. Wir identifizierten fünf signifikante genetische Korrelationen mit MG, wobei die stärksten mit publizierten GWAS von Typ-1-Diabetes (rg = 0,523; p = 1,42e-6; SE = 0,109) und rheumatoider Arthritis (rg = 0,508; p = 1,11e-6; SE = 0,104) beobachtet wurde. Eine weniger restriktive Analyse mit 835 medizinischen Endpunkten in einer populationsbasierten Biobank identifizierte 17 signifikante Korrelationen, wobei die stärksten Korrelationen für Autoimmunhyperthyreose (rg = 0,586; p = 6,27e-7; SE = 0,118) und seropositive rheumatoide Arthritis (rg = 0,50; p = 1,09e-5; SE = 0,114) beobachtet wurden. Fazit: Die präsentierte Metaanalyse identifizierte sechs neue Assoziationen und validierte sechs bekannte Loci. Viele dieser genetischen Loci stehen im Zusammenhang mit Funktionen des Immunsystems. Die inversen Effektstärken bestimmter HLA- und C4-Allele weisen auf einen potenziell modulierenden Einfluss auf den Zeitpunkt des Krankheitsausbruchs hin. Diese Erkenntnisse vertiefen unser Verständnis der Entstehung von MG und legen nahe, dass polygene Scores eine Ergänzung der MG Diagnostik darstellen könnte.