Effekte der tiefen Hirnstimulation auf subkortikale Sprachfunktionen

Abstract

Hintergrund: Der menschlichen Sprache liegen hochkomplexe Interaktionen diverser Hirnstrukturen zugrunde. Bei unterschiedlichen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen können daher Sprachstörungen auftreten. Das zunehmende Verständnis für den Netzwerkcharakter unseres Sprachsystems legt nahe, dass hieran auch subkortikale Strukturen beteiligt sind. Jedoch sind die subkortikalen Kerngebiete aufgrund ihrer Lage und Größe bisher wenig untersucht. Gleichzeitig gewinnen subkortikale Strukturen zunehmend an Bedeutung als Ziele der tiefen Hirnstimulation (Deep Brain Stimulation, DBS). So stellt die DBS im Nucleus subthalamicus (STN) bzw. im thalamischen Nucleus ventralis intermedius (VIM) etablierte Verfahren zur Behandlung therapieresistenter, motorischer Symptome bei Menschen mit Morbus Parkinson bzw. essentiellem Tremor dar. Ob die STN-DBS oder VIM-DBS neben den erwünschten Wirkungen auf die Motorik auch Effekte auf Sprachfunktionen ausübt, ist derzeit unklar. Fragestellung: Ziel unserer Studien war die Charakterisierung potenzieller Effekte der STN-DBS und VIM-DBS auf die Sprache, um zur weiteren Therapieoptimierung beizutragen und die Konzepte subkortikaler Sprachfunktionen zu erweitern. Spezifisch interessierten uns Stimulationseffekte auf die Wortflüssigkeit und die Spontansprache sowie Bezüge zu Stimulationsparametern inkl. dem aktivierten Gewebevolumen (volume of tissue activated, VAT). Methoden: Wir untersuchten die semantische und phonematische Wortflüssigkeit von 21 (4 weiblich) Personen mit M. Parkinson und STN-DBS im Vergleich zwischen aktivierter („ON“) und inaktivierter („OFF“) Stimulation sowie im Vergleich zu 26 (13 weiblich) Personen mit M. Parkinson ohne STN-DBS und 19 (7 weiblich) Kontrollpersonen. Ergänzend führten die Teilnehmenden lexikalische Entscheidungsaufgaben mit semantischem und phonematischem Priming durch. Ebenso untersuchten wir die Wortflüssigkeit von 13 (7 weiblich) Personen mit essentiellem Tremor und VIM-DBS im ON-OFF-Vergleich. Die relevanten ON-OFF-Differenzen der Wortflüssigkeit von 14 (3 weiblich) Personen mit Morbus Parkinson und STN-DBS sowie bei 12 (7 weiblich) Personen mit essentiellem Tremor und VIM-DBS bezogen wir auf die Stimulationsparameter und die Elektrodenlage. Zusätzlich untersuchten wir bei 13 Personen (8 weiblich) mit essentiellem Tremor und VIM-DBS Stimulationseffekte auf die Mikrostruktur der Wortflüssigkeit, in Form zeitlicher Cluster-und-Switch-Analysen, die wir ebenfalls auf die Stimulationsparameter und die Elektrodenlage bezogen. Um mögliche Stimulationseffekte auf die Alltagssprache zu beurteilen, untersuchten wir zudem die Spontansprache anhand semistrukturierter Interviews von 14 (3 weiblich) Personen mit M. Parkinson und STN-DBS sowie 13 (6 weiblich) Personen mit essentiellem Tremor und VIM-DBS im ON-OFF-Vergleich. Die linguistischen Analysen umfassten die lexikalische Semantik, Morphologie, Syntax, Stilmittel, Fehler, Wort- und Satzproduktionsraten, Pausen, Wortdiversität, Wortklassen und Satzkomplexität. Relevante ON-OFF-Differenzen der Personen mit STN-DBS bezogen wir auf das VAT. Ergebnisse: Unabhängig vom Stimulationszustand (ON versus OFF) produzierten Personen mit STN-DBS deutlich weniger Wörter als Gesunde oder Personen mit M. Parkinson ohne STN-DBS und reagierten langsamer in den lexikalischen Entscheidungsaufgaben, wobei semantische und phonematische Priming-Effekte erhalten blieben. Allerdings nahm die phonematische Wortflüssigkeit im ON leicht zu. Dies war mit einer weiter anteromedialen Elektrodenlokalisation im linken STN und höheren Stimulationsamplituden assoziiert. Zudem machten die Personen bei der Spontansprache im ON weniger Fehler und produzierten mehr Wörter und Sätze. Diese Zunahme korrelierte mit dem VAT im assoziativen STN-Anteil. Bei Menschen mit essentiellem Tremor und VIM-DBS führte die Stimulation zu einer signifikanten Reduktion der Wortflüssigkeit. Die Cluster-und-Switch-Analyse ergab eine zugrunde liegende Verlängerung der Intraclusterzeit, definiert als Zeitintervalle zwischen den Wörtern innerhalb eines Clusters. Diese Effekte waren mit einer weiter anteroventromedialen Elektrodenlage und höheren Stimulationsamplituden assoziiert. Außerdem bildeten die Personen mit VIM-DBS im ON versus OFF weniger Nebensätze im Sinne einer vereinfachten grammatikalischen Satzstruktur. Sämtliche Stimulationseffekte auf Sprachfunktionen waren unabhängig von Effekten auf die Motorik. Geschlechtsabhängige Unterschiede fanden wir nicht. Diskussion und Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass einzelne Kerne der Basalganglien bzw. des Thalamus‘ an differenzierbaren Sprachfunktionen beteiligt sind und zeigen, dass die DBS im STN bzw. VIM Wirkungen auf Sprachfunktionen ausüben kann. In beiden Fällen suggerieren die Lokalisationsdaten, dass diese Effekte nicht unmittelbar innerhalb der DBS-Zielstruktur entstehen, sondern in angrenzenden Nachbarstrukturen. Hierbei scheint STN-DBS positive Effekte auf Sprachfunktionen ausüben zu können. So könnte eine Mitstimulation des assoziativen STN-Anteils bei einer eher anteromedialen Elektrodenlage im motorischen STN-Anteil die Wort- und Satzproduktion erleichtern und damit Dopaminmangel bedingten Sprachstörungen entgegenwirken. Dies kann als eine Flexibilisierung fronto-basalganglionärer Netzwerke verstanden werden. Den sprachflussfördernden Stimulationseffekten steht die vermutlich implantationsbedingte Abnahme der Wortflüssigkeit gegenüber. Die Stimulation im VIM führte dagegen zu einer signifikanten Reduktion der Wortflüssigkeit mit einer spezifischen Verlangsamung der automatischen Wortaktivierung. Ursächlich schien eine Mitstimulation des thalamischen Nucleus ventralis lateralis anterior (VLa) und möglicherweise auch des Nucleus ventralis anterior (VA) zu sein, für die Interaktionen mit dem Broca-Areal postuliert wurden. Zudem war unter aktiver VIM-DBS die grammatikalische Satzkomplexität reduziert. Angesichts ähnlicher Befunde nach thalamischen Infarkten ist auch hier eine Störung der Interaktion zwischen dem VA und dem Broca-Areal vorstellbar. Bei der klinischen Planung der DBS und in künftigen Studien sollten individuelle Faktoren wie das kognitive und sprachliche Ausgangsniveau sowie die Stimulationsparameter und exakte Elektrodenlokalisation berücksichtigt werden.

Background: Human language is based on highly complex interactions between various brain structures. Language disorders can therefore occur in various neurological and psychiatric diseases. The increasing understanding of the network character of our language system suggests that subcortical structures are also involved. However, due to their location and size, subcortical nuclei have been little studied to date. At the same time, subcortical structures are becoming increasingly important as targets for deep brain stimulation (DBS). DBS of the subthalamic nucleus (STN) and the thalamic ventral intermediate nucleus (VIM) are established options for the treatment of therapy-resistant motor symptoms in persons with Parkinson's disease (PD) or essential tremor (ET). Whether STN-DBS or VIM-DBS also has effects on language functions in addition to the desired effects on motor function is currently unclear. Objective: The aim of our studies was to characterize the potential effects of STN-DBS and VIM-DBS on language in order to contribute to further therapy optimisation and to expand the concepts of subcortical language functions. Specifically, we were interested in stimulation effects on verbal fluency and spontaneous language as well as relations to stimulation parameters including the volume of tissue activated (VAT). Methods: We examined semantic and phonemic verbal fluency scores of 21 (4 female) persons with PD and STN-DBS in comparison between activated (“ON”) and inactivated (“OFF”) stimulation and in comparison to 26 (13 female) persons with PD without STN-DBS and 19 (7 female) healthy controls. In addition, the participants performed lexical decision tasks with semantic and phonemic priming. We also examined verbal fluency scores of 13 (7 female) persons with ET and VIM-DBS in their ON versus OFF stimulation condition. We related the relevant ON-OFF differences in verbal fluency scores of 14 (3 female) individuals with PD and STN-DBS and 12 (7 female) individuals with ET and VIM-DBS to the stimulation parameters and electrode position. In addition, we investigated stimulation effects on the microstructure of verbal fluency in 13 persons (8 female) with ET and VIM-DBS, in the form of temporal cluster-and-switch analyses, which we also related to stimulation parameters and electrode localisation. To assess possible stimulation effects on everyday language, we also examined spontaneous language samples using semi-structured interviews of 14 (3 female) individuals with PD and STN-DBS and 13 (6 female) individuals with ET and VIM-DBS in an ON-OFF comparison. The linguistic analyses included lexical semantics, morphology, syntax, stylistic devices, errors, word and sentence production rates, pauses, word diversity, word classes and sentence complexity. We related relevant ON-OFF differences of individuals with STN-DBS to their individual VAT. Results: Regardless of stimulation condition (ON versus OFF), individuals with STN-DBS produced significantly fewer words than healthy individuals or individuals with PD without STN-DBS and responded more slowly in the lexical decision tasks, although semantic and phonemic priming effects were preserved. However, phonemic verbal fluency increased slightly in the ON condition. This was associated with a more anteromedial electrode localisation in the left STN and higher stimulation amplitudes. In addition, the individuals made fewer errors during spontaneous language in the ON condition and produced more words and clauses. This increase correlated with the VAT in the associative part of the STN. In persons with ET and VIM-DBS, stimulation led to a significant reduction in verbal fluency rates. Cluster-and-switch analysis revealed an underlying increase in intracluster time, defined as time intervals between words within a cluster. These effects were associated with a more anteroventromedial electrode localisation and higher stimulation amplitudes. In addition, individuals with VIM-DBS in their ON versus OFF condition used fewer subordinate clauses, i.e. a simplified syntactic sentence structure. All stimulation effects on language functions were independent from effects on motor functions. We did not find any gender-dependent differences. Discussion and conclusion: Our results support the assumption that individual nuclei of the basal ganglia and the thalamus are involved in differentiable language functions and show that DBS in the STN and VIM can exert effects on language functions. In both cases, the localisation data suggest that these effects do not arise directly within the DBS target structure, but in adjacent neighbouring structures. STN-DBS appears to be able to exert positive effects on language functions. With a more anteromedial electrode position in the motor STN, co-stimulation of the associative part of the STN could facilitate word and sentence production, thus counteracting language disorders related to dopamine deficiency. This can be understood as a flexibilisation of fronto-basal-ganglia networks. The fluency-enhancing stimulation effects are offset by the presumably implantation-related decrease in verbal fluency. Stimulation in the VIM, on the other hand, led to a significant reduction in verbal fluency with a specific slowing of automatic word activation. This appeared to be caused by co-stimulation of the thalamic ventral lateral anterior nucleus (VLa) and possibly also the ventral anterior nucleus (VA), for which interactions with Broca's area have been postulated. In addition, syntactic sentence complexity was reduced under active VIM-DBS. In view of similar findings after thalamic infarction, a disturbance of the interaction between the VA and Broca's area is also conceivable here. In the clinical planning of DBS and in future studies, individual factors such as the pre-operative cognitive and linguistic status as well as the stimulation parameters and exact electrode localisation should be taken into account.