Multimodale Analysen in soliden Tumoren zur Exploration der Tumorheterogenität und Biomarkerevaluation

Abstract

Obwohl die Krebsmedizin – getrieben von den rasanten Fortschritten der Molekularbiologie – in den letzten zwei Dekaden zahlreiche beeindruckende Durchbrüche in der Entwicklung innovativer Therapiekonzepte erzielte, verbesserte sich die Prognose der Patienten mit soliden Tumoren kaum. Nach anfänglich erfolgreichem Therapieansprechen entwickelten die meisten soliden Tumore Resistenzen und die Patienten verstarben bedauerlicherweise an ihrer Krebserkrankung. Die Tumorheterogenität gilt als wesentlicher Faktor für die Ausbildung von Resistenzen. Entsprechend war ein Schwerpunkt der hier vorliegenden Arbeit die profundere Exploration der Tumorheterogenität. In den Studien konnte nachgewiesen werden, dass nicht nur das duktale Adenokarzinome des Pankreas, sondern auch Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches eine äußerst heterogene Immunlandschaft aufweisen, was dabei helfen sollte, die immuntherapeutischen Konzepte bei diesen zwei Entitäten feiner zu adjustieren. Die Verortung von Mutationen in spezifische Tumorkompartimente des Plattenepithelkarzinoms könnte dazu genutzt werden, die Pathogenese dieses Tumors besser zu verstehen. Die beachtliche Heterogenität molekularer Subtypen in Harnblasenkarzinomen stellt eine gewichtige Implikation für subtyp-geleitete Therapiekonzepte dar, wohingegen der nachgewiesenermaßen gesteigerte und tumorbiologisch relevante Informationsgehalt eines drei- gegenüber eines zweidimensionalen Ansatzes in zukünftigen Studien zur Tumorheterogenität Beachtung finden sollte. Der zweite Schwerpunkt dieser Arbeit behandelte Tumorbiomarker, mit dem Ziel, die Patienten präziser hinsichtlich ihrer Prognose und ihres Therapieansprechens stratifizieren zu können und hierbei auch auf komplexe Technologien und innovative statistische Verfahren zurückzugreifen. Mit PD-L1 im Harnblasenkarzinom und TTF-1 im pulmonalen Adenokarzinom konnten zwei neue prognostische Biomarker identifiziert werden. In einer umfangreichen mIF-basierten Analyse gelang außerdem die Identifizierung prognostisch-relevanter komplexer zellulärer Signaturen im Harnblasenkarzinom. Darüber hinaus wurde durch die Entwicklung eines mikroskalierten Ansatzes im NSCLC die Grundlage für zukünftige proteomische Analysen an großen klinischen Kohorten gelegt und die Möglichkeit eröffnet, diese auch an kleinen Gewebeproben wie Biopsien anzuwenden.