Decoding phenotypes of kidney disease at the single-cell level

Abstract

In this work, we leveraged integrated single-cell transcriptomic and epigenomic analyses to decode various phenotypes along the AKI-to-CKD continuum. We identified Hnf4a and Maf as drivers of successful recovery from AKI, while sustained ferroptosis and pyroptosis were implicated in maladaptive repair post-AKI. We found that profibrotic PT cells attract basophils, leading to fibro-inflammation and CKD, and that sGC modulation in PT and stroma cells offers NO-independent improvement of oxidative stress regulation in DKD. Additionally, we demonstrated that understanding the intricate temporal dynamics of kidney development can help infer causal cell types and genes from kidney function GWAS loci, informing molecular mechanisms. Finally, we highlighted how single-cell technology can identify suitable preclinical models that accurately represent human disease phenotypes, thereby overcoming translational obstacles in the search for novel kidney drug targets. Single-cell methodologies have revolutionized kidney disease research by providing unprecedented insights into the cellular and molecular mechanisms underlying disease progression. They enable the integration of vast orthogonal data layers such as transcriptomics, epigenomics, proteomics, metabolomics, etc. While offering deeper insights and more comprehensive data, these approaches also present significant computational biology challenges, necessitating advanced methods to effectively integrate and interpret these diverse datasets, ultimately aiding in the decoding of patient-relevant kidney phenotypes.

In dieser Arbeit haben wir integrierte einzelzellbasierte transkriptomische und epigenomische Analysen genutzt, um verschiedene Phänotypen entlang des AKI-zu-CKD-Kontinuums zu entschlüsseln. Wir identifizierten Hnf4a und Maf als Treiber einer erfolgreichen Erholung nach AKI, während anhaltende Ferroptose und Pyroptose mit einer maladaptiven Reparatur nach AKI in Verbindung standen. Wir fanden heraus, dass profibrotische proximal tubuläre Zellen Basophile anziehen, was zu fibroinflammatorischen Prozessen und CKD führt, und dass eine Modulation der sGC in proximal tubulären und Stromazellen eine NO-unabhängige Verbesserung der Regulation von oxidativem Stress bei DKD bietet. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass das Verständnis der komplexen zeitlichen Dynamik der Nierenentwicklung hilft, kausale Zelltypen und Gene aus GWAS-Loci zur Nierenfunktion abzuleiten und damit molekulare Mechanismen aufzuklären. Schließlich haben wir hervorgehoben, wie Einzelzelltechnologien geeignete präklinische Modelle identifizieren können, die menschliche Krankheitsphänotypen genau widerspiegeln und so translationale Hürden bei der Suche nach neuen Medikamentenzielen für Nierenerkrankungen überwinden. Einzelzellmethoden haben die Forschung zu Nierenerkrankungen revolutioniert, indem sie beispiellose Einblicke in die zellulären und molekularen Mechanismen der Krankheitsprogression ermöglichen. Sie erlauben die Integration umfangreicher orthogonaler Datenebenen wie Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik, Metabolomik usw. Während diese Ansätze tiefere Einblicke und umfassendere Daten liefern, stellen sie auch erhebliche Herausforderungen in der computergestützten Biologie dar, die fortschrittliche Methoden zur effektiven Integration und Interpretation dieser vielfältigen Datensätze erfordern – mit dem Ziel, patientenrelevante Nierenphänotypen zu entschlüsseln.