The Role of IFNAR Signalling in the Immunity of Peripheral Sensory Neurons

Abstract

Type I Interferons are an early key defence mechanism against viral infections. The extent to which this system is active in peripheral neurons is not known, although these neurons can fall victim to viral infection. In recent years, a growing body of evidence has challenged the view that neurons were passive entities within immunological processes, showing that they can employ their own immune defence mechanisms. This study looks at the characteristics and importance of the type I IFN system in immunity in peripheral sensory neurons through the help of an in vitro infection model.

IFNAR1, one of two proteins that form the type I Interferon receptor, was found to be expressed in DRG neurons. CGRP+, NF200+ and IB4-binding DRG neurons demonstrated similar levels of IFNAR1 expression, showing that type I Interferon receptor expression was not restricted to a specific neuronal subtype. In vitro experiments on cultures of peripheral sensory neurons showed that they have the ability to detect IFN- and react through upregulation of IFN-stimulated genes. IFN-stimulated genes were seen to be expressed basally and upregulated upon presentation with Poly I:C.

This study introduces a new conditional KO mouse model, where a Snap25Cre-driver was bred with Ifnar1-floxed mice, resulting in a neuron-specific deletion of Ifnar1. This Snap25Cre/+ Ifnar1flox/flox model was shown to be efficient. In in vitro infection with AAV-2/9, significantly increased apoptosis was observed in the DRG neurons lacking IFNAR1 compared to the wildtype DRG neurons. This shows that type I IFN signalling is active in peripheral sensory neurons. This signalling serves as an inherent protection mechanism for the DRG neurons against viral infection. More knowledge on this will prove important in combating viruses that are able to use the PNS as an entryway, as well as in the development of virus-based therapy strategies.

Typ I-Interferone sind ein wichtiger früher Abwehrmechanismus gegen Virusinfektionen. Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß dieses System in peripheren Neuronen aktiv ist, obwohl diese Neuronen einer Virusinfektion zum Opfer fallen können. In den letzten Jahren hat eine wachsende Zahl von Untersuchungsarbeiten die Ansicht in Frage gestellt, dass Neuronen sich in immunologischen Prozessen passiv verhalten, und gezeigt, dass diese ihre eigenen Immunabwehrmechanismen einsetzen können. In dieser Studie werden die Eigenschaften und die Bedeutung des Typ-I-IFN-Systems im Rahmen von Immunität in peripheren sensorischen Neuronen mit Hilfe eines In-vitro-Infektionsmodells untersucht. IFNAR1 ist eines der zwei Proteine, aus denen sich der Typ I-Interferon-Rezeptor zusammensetzt. Dieser konnte in Neuronen der Dorsalganglien nachgewiesen werden. CGRP+, NF200+ und IB4-bindenden Neuronen der Dorsalganglien exprimierten den Rezeptor in einem vergleichbaren Maß, was zeigt, dass die IFNAR-Expression nicht auf einen bestimmten neuronalen Subtyp beschränkt ist. In-vitro-Experimente an Kulturen peripherer sensorischer Neuronen zeigten, dass sie IFN-I wahrnehmen und mit einer Hochregulation von IFN-stimulierten Genen reagieren. IFN-stimulierte Gene wurden im Basalzustand exprimiert und nach Exposition mit Poly I:C hochreguliert. Diese Studie führt ein neues konditionales KnockOut-Mausmodell ein, in dem ein Snap25Cre-Treiber mit Ifnar1-floxierten Mäusen gekreuzt wird, was zu einer neuronenspezifischen Deletion von Ifnar1 führt. Dieses Snap25Cre/+ Ifnar1flox/flox -Modell erwies sich als effizient. Bei der In-vitro-Infektion mit AAV-2/9 wurde in den DRG-Neuronen, denen IFNAR1 fehlt, im Vergleich zu den DRG-Neuronen des Wildtyps eine signifikant erhöhte Apoptoserate beobachtet. Dies zeigt, dass der Typ-I-IFN-Signalweg in peripheren sensorischen Neuronen aktiv ist. Dieser Signalweg dient als inhärenter Schutzmechanismus für DRG-Neuronen gegen Virusinfektionen. Mehr Wissen über die Mechanismen der neuronalen Immunabwehr wird sich als wichtig für die Bekämpfung von Viren erweisen, die das PNS als Eintrittspforte nutzen können, sowie für die Entwicklung von virusbasierten Therapiestrategien.