Infektionen mit dem Hepatitis-E-Virus bei immunkompromittierten Patientinnen und Patienten mit hämatologischen Erkrankungen

Abstract

Einleitung: HEV-Infektionen treten weltweit sehr häufig auf. Während akute Infektionen in Europa meist asymptomatisch verlaufen und spontan ausheilen, können chronische Verläufe, insbesondere bei immunkompromittierten Patientinnen und Patienten, zur Leberzirrhose und einem Leberversagen führen. Ribavirin ist die einzige für die Behandlung dieser Infektion wirksame Substanz, ist allerdings hierfür nicht zugelassen. Es gibt nur eine begrenzte Zahl an Berichten zu HEV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten, mit Ausnahme von Patientinnen und Patienten nach Organtransplantation. Die Elemente der Immunantwort, deren Beeinträchtigung unter Immunsuppression chronische HEV-Infektionen begünstigt, sind bei hämatologischen Patientinnen und Patienten wenig erforscht. Ziele dieser Arbeit waren die systematische Erfassung von Krankheits- und Behandlungscharakteristika immunkompromittierter Patientinnen und Patienten mit hämatologischer Erkrankung und HEV-Infektion, sowie die Identifizierung von Faktoren mit Einfluss auf den Verlauf der Infektion und das Therapieansprechen.

Methodik: Hämatologische Patientinnen und Patienten mit nachgewiesener HEV-Infektion wurden über die Labordatenbank des Instituts für Virologie der Charité identifiziert. Klinische und therapeutische Merkmale wurden gesammelt und analysiert.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 22 Patientinnen und Patienten identifiziert (Lymphom 12, akute Leukämie 7, kombinierter Immundefekt 2, solider Tumor 1). Bei 11 von 12 Patientinnen und Patienten ohne antivirale Therapie kam es zu einer spontanen Ausheilung der Infektion, darunter 3 bzw. 2 Patienten nach allogener bzw. autologer Stammzelltransplantation. Zehn Patientinnen und Patienten wurden mit Ribavirin behandelt; bei 6 dieser Patientinnen und Patienten führte dies zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen (SVR). Drei Patientinnen und Patienten erlitten ein Rezidiv der Infektion nach Ribavirin. Es zeigte sich kein Ansprechen auf einen erneuten Therapieversuch mit Ribavirin und Peginterferon alfa bei einer Patientin. Bei 2 Patienten nach autologer Stammzelltransplantation zeigte sich unter erfolgreicher Therapie mit Ribavirin ein Anstieg der CD4+ T-Zellzahlen von <100/μl in den Normbereich. Bei einem weiteren Patienten mit CLL und normwertigen CD4+ T-Zellen kam es, trotz eines ausgeprägten Antikörpermangels, zu einer spontanen Ausheilung der Infektion. Insgesamt zeigte sich ein Anstieg der CD4+ T-Zellen bei 5 Patientinnen und Patienten mit SVR.

Schlussfolgerung: CD4+ T-Zellen spielen mutmaßlich eine wesentliche Rolle bei der Elimination des Hepatitis-E-Virus. Eine Ribavirintherapie erscheint bei Patientinnen und Patienten mit HEV-Infektion, die initial keine CD4-Lymphopenie zeigen, nicht unmittelbar notwendig. Die frühzeitige Gabe von Ribavirin bei Patientinnen und Patienten mit CD4-Lymphopenie erscheint hingegen sinnvoll, um eine chronische HEV-Infektion zu vermeiden. Möglicherweise ist bei diesen Patienten ein Anstieg der Zahl an CD4+ T-Zellen prädiktiv für ein Ansprechen auf eine Therapie mit Ribavirin.

Introduction: Infections with the Hepatitis E Virus (HEV) are very common and occur worldwide. In Europe, acute HEV infections are often asymptomatic and resolve spontaneously in healthy individuals. However, chronic infections may occur in immunocompromised individuals and could result in liver cirrhosis and liver failure in these patients. Ribavirin is the only effective medication for the treatment of infections with HEV, but this compound is not approved for this indication. Published reports about HEV infections in immunocompromised patients, other than solid organ transplant recipients, are scarce. There is still a limited understanding of the factors associated with immunosuppression in hematologic patients that have an impact on the course of chronic HEV infections. This study aims to assess clinical and treatment characteristics of HEV infections in these patients. Furthermore, potential risk factors associated with the outcomes of infections and treatment responses were compiled and analyzed.

Methods: Patients with hematologic diseases and HEV infection were identified from the laboratory database of the Institute of Virology of the Charité. Clinical and therapeutic features were retrospectively collected and analyzed.

Results: Overall, 22 patients were identified (lymphoma 12, acute leukemia 7, combined immunodeficiency 2, solid tumor 1). Eleven of 12 patients without antiviral therapy cleared the infection spontaneously. Among these, 3 patients, who had undergone an autologous stem cell transplantation, experienced a SVR despite not having received ribavirin. Ten patients were treated with ribavirin, which resulted in a SVR in 6 patients. Three patients experienced a relapse of the infection after the termination of ribavirin. One of these patients unsuccessfully received another course with ribavirin and peginterferon alfa. Parallel to a virological response under ribavirin therapy, 2 patients experienced an increase of CD4+ T cells from <100/μL to normal levels. A single patient with CLL and normal numbers of CD4+ T cells, but persistent hypogammaglobulinemia, cleared the infection spontaneously. Overall, an increase of CD4+ T cells was observed in 5 patients in parallel to a resolving HEV infection.

Conclusion: It appears likely that CD4+ T cells play a key role in the clearance of the hepatitis E virus. Early ribavirin therapy in hematologic patients with HEV infections and without CD4-lymphopenia, appears unnecessary. However, patients with CD4-lymphopenia might benefit from early ribavirin therapy, to prevent chronic infections with its devastating consequences. In these patients, an increase in the number of CD4+ T cells may be predictive of a response to ribavirin therapy.