Characterisation of the Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) as a relevant player of the Cardiovascular System

Abstract

Aims: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) plays a critical role in low density lipoprotein (LDL) metabolism. The use of PCSK9 inhibitors has been shown to lower serum LDL and, consequently, the risk of major adverse cardiovascular events (MACE). However, beyond its cholesterol-regulating property, PCSK9 also exerts other biological functions. In this project, we aimed to explore the impact of PCSK9 on the remodelling process after myocardial infarction (MI) using a mouse model with a systemic PCSK9-knockout. Methods and Results: PCSK9-knockout (PCSK9-KO) mice and wild-type (WT) mice were subjected to surgical induction of myocardial infarction or sham surgery. A subset of mice was fed a Western Pattern Diet prior to the intervention. Cardiac function was examined by echocardiography at baseline, two weeks, and four weeks after intervention. Four weeks after intervention, animals were sacrificed, and hearts were removed for assessment of left ventricular remodelling. For this purpose, defined areas of the heart were processed for histological and RNA analysis. Echocardiography after myocardial infarction showed no significant differences between PCSK9-KO and WT mice. Additionally, mortality was similar. Moreover, histological and molecular biological analyses showed no significant differences in the level of fibrosis, cardiomyocyte hypertrophy and vascular density. Conclusion:The findings of our study indicate no relevant alteration in myocardial function and structure after myocardial infarction upon PCSK9-KO. Translating, these findings to the clinical setting, our results suggest that therapeutic inhibition of PCSK9 after myocardial infarction does not negatively affect the healing and remodelling process in the myocardium.

Ziele: Die Proproteinkonvertase vom Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) spielt eine entscheidende Rolle im Stoffwechsel des Low-Density-Lipoproteins (LDL). Es wurde gezeigt, dass die Anwendung von PCSK9-Inhibitoren das Serum-LDL und folglich das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) senkt. Neben den cholesterinregulierenden Eigenschaften übt PCSK9 aber auch andere biologische Funktionen aus. In diesem Projekt untersuchten wir den Einfluss von PCSK9 auf den Umbauprozess nach Myokardinfarkt anhand eines Mausmodells mit systemischem PCSK9-Knockout. Methoden und Ergebnisse: PCSK9-Knockout (PCSK9-KO)-Mäuse und Wildtyp (WT)-Mäuse wurden einem chirurgisch-induzierten Myokardinfarkt oder einer Scheinoperation unterzogen. Eine Untergruppe von Mäusen wurde vor der Intervention mit einer fettreichen Diät (Western Pattern Diet) gefüttert. Die Herzfunktion wurde durch Echokardiographie vor der Operation, sowie zwei und vier Wochen nach der Intervention untersucht. Vier Wochen nach Intervention wurden die Tiere getötet und die Herzen zur Beurteilung der linksventrikulären Umbauprozesse entnommen. Dazu wurden definierte Bereiche des Herzens für histologische und RNA-Analysen präpariert. Die Echokardiographie nach Myokardinfarkt zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen PCSK9-defizienten und WT-Mäusen. Darüber hinaus war die Sterblichkeit in beiden Gruppen ähnlich. Weiter zeigten histologische und molekularbiologische Analysen keine signifikanten Unterschiede im Ausmaß der Fibrose, Hypertrophie und Gefäßanzahl zwischen den beiden Gruppen. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse unserer Studie weisen auf keine relevante Veränderung der Herzfunktion und -struktur nach Myokardinfarkt assoziiert mit PCSK9-KO im Vergleich zu WT-Mäusen hin. Extrapoliert auf das klinische Umfeld legen unsere Ergebnisse nahe, dass die therapeutische Hemmung von PCSK9 nach einem Myokardinfarkt den Heilungs- und Umbauprozess im Myokard nicht negativ beeinflusst.