dB2 neuron dysfunction causes congenital hypoventilation

Abstract

Congenital hypoventilation encompasses a series of life-threatening respiratory disorders that are classically diagnosed in newborns. These conditions are characterized typically by hypoventilation, apnea, and insensitivity to elevated levels of arterial PCO2. Mutations in the transcription factors PHOX2B or LBX1 correlate with congenital central hypoventilation disorders, but the dysfunctional neurons responsible for these respiratory diseases are unknown. During my studies, I investigated the function of a molecular defined neural type of medullary neurons that co-express both factors, that is the dB2 neurons. My work shows that distinct subgroups of dB2 neurons account for respiratory dysfunctions and phenotypic manifestations observed in congenital hypoventilation. By combining intersectional labeling, murine intersectional chemogenetics, lineage-tracing, and conditional mutagenesis, my doctoral investigation reveals that specific subgroups of dB2 neurons are crucial for i) regulating respiratory tidal volumes, ii) modulating the hypercarbic reflex and iii) ensuring neonatal respiratory stability. My work provides functional evidence for the critical role of medullary dB2 neurons in neonatal respiratory physiology. In summary, my work uncovers novel components of the central circuit regulating breathing homeostasis and establishes dB2 neuron dysfunction to be causative in congenital hypoventilation.

Die angeborene Hypoventilation umfasst eine Reihe von lebensbedrohlichen Atmungsstörungen, die klassischerweise bei Neugeborenen diagnostiziert werden. Diese Erkrankungen sind typischerweise durch Hypoventilation, Apnoe und Unempfindlichkeit gegenüber erhöhten arteriellen PCO2-Werten gekennzeichnet. Mutationen in den Transkriptionsfaktoren PHOX2B oder LBX1 korrelieren mit angeborenen zentralen Hypoventilationsstörungen, aber die dysfunktionalen Neuronen, die für diese Atemwegserkrankungen verantwortlich sind, sind unbekannt. In meinen Studien untersuche ich die Funktion eines molekular definierten neuronalen Typs medullärer Neuronen, die beide Faktoren mit exprimieren, nämlich die dB2-Neuronen. Meine Arbeit zeigt, dass bestimmte Untergruppen von dB2-Neuronen für die bei kongenitaler Hypoventilation beobachteten respiratorischen Funktionsstörungen und phänotypischen Manifestationen verantwortlich sind. Durch die Kombination von intersektionaler Chemo-genetik bei Mäusen, intersektionaler Markierung, LineageTracing und konditionaler Mutagenese zeigt meine Doktorarbeit, dass bestimmte Untergruppen von dB2-Neuronen entscheidend sind für i) die Regulierung des Atemzugvolumens, ii) die Modulation des Hyperkarbischen Reflexes und iii) die Sicherstellung der neonatalen Atmungsstabilität. Meine Arbeit liefert funktionelle Beweise für die entscheidende Rolle der medullären dB2-Neuronen in der neonatalen Atmungsphysiologie. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass meine Arbeit neue Komponenten des zentralen Kreislaufs zur Regulierung der Atmungshomöostase aufdeckt und eine Funktionsstörung der dB2-Neuronen als Ursache für angeborene Hypoventilation nachweist.