Synaptische Plastizität im Subikulum und ihre Veränderung im MK-801 Tiermodell der Psychose

Abstract

Die hippokampale Formation ist im Säugetier am Lernen und an der Gedächtnisbildung beteiligt. Die dopaminerge Neuromodulation scheint hierbei insbesondere bei der Neuheitsdetektion eine Rolle zu spielen. Eine Beteiligung der hippokampalen Formation und eine Dysfunktion des dopaminergen Transmittersystems werden aber auch bei pathophysiologischen Zuständen wie psychotischen Erkrankungen angenommen. Das Subikulum nimmt als wesentliche Ausgangsstruktur der hippokampalen Formation eine Schlüsselfunktion in der Interaktion zwischen Hippokampus und kortikalen und subkortikalen Strukturen ein. Auf zellulärer Ebene gilt die synaptische Langzeitpotenzierung (LTP) als ein an Lern- und Gedächtnisvorgängen beteiligter Mechanismus. Die vorliegende Publikationsdissertation umfasst drei elektrophysiologische in vitro Studien an Hirnschnitten der Wistar-Ratte zur LTP im Subikulum. Diese Studien zeigen, dass die Induktionsschwelle zur Auslösung einer postsynaptischen und N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor (NMDAR)-abhängigen LTP am monosynaptischen Eingang aus dem entorhinalen Kortex ins Subikulum (EC-Sub Synapse) höher als am hippokampalen Eingang aus der Area 1 des Cornu Ammonis ins Subikulum (CA1-Sub Synapse) ist und somit eine eingangsspezifische Form der LTP vorliegt. Die Aktivierung von D1/D5 Dopaminrezeptoren (D1/D5R) setzt die Schwelle zur Induktion der präsynaptischen, NMDAR-abhängigen LTP an der CA1-Sub Synapse herab. Im MK-801 Tiermodell der Psychose konnten wir im Hippokampus erstmals selektiv an der CA1-Sub Synapse eine gesteigerte, präsynaptische, NMDAR-unabhängige LTP zeigen. Diese Form der LTP benötigt die Aktivierung von D1/D5R und der Adenylatzyklase-zyklisches Adenosinmonophosphat-Proteinkinase A Signalkaskade. Außerdem wird sie über spannungsabhängige Kalziumkanäle vom L-Typ moduliert. Unsere Arbeiten verdeutlichen zum einen, wie mithilfe der unterschiedlichen Formen der LTP Signale im Subikulum eingangsspezifisch verarbeitet werden können. Zum anderen wird mit der erleichterten Induktion von LTP im Subikulum nach kurzzeitiger Dopaminrezeptoraktivierung ein Mechanismus gezeigt, der es ermöglicht, neue Information zu kodieren und so das hippokampale Ausgangssignal entsprechend zu modulieren. Im MK-801 Tiermodell der Psychose wird mit der gesteigerten LTP an der CA1-Sub Synapse ein möglicher zellulärer Mechanismus für die fehlgesteuerte Verarbeitung hippokampaler Information im Rahmen psychotischer Episoden dargestellt. Die Arbeit verdeutlicht, wie eine temporäre NMDAR- Hypofunktion eine Verstärkung des hippokampalen Ausgangssignals bedingt und somit zu einer positiven Rückkopplung innerhalb des Schaltkreises mit dem ventralen Tegmentum führen kann. Diese positive Rückkopplung kann zu einer dopaminergen Hyperfunktion führen, wie sie bei Psychosen beschrieben ist.

In mammals, the hippocampal formation contributes to learning and memory. Dopaminergic neuromodulation seems to be crucial particularly for novelty detection. The hippocampal formation and dopaminergic dysfunction have also been implicated with pathophysiological conditions like psychotic disorders. The subiculum is the major output of the hippocampal formation and plays a pivotal role in interaction with cortical and subcortical target structures. Long-term potentiation (LTP) is considered a cellular model of learning and memory. The present doctoral thesis comprises three electrophysiological in vitro studies on LTP in the subiculum using hippocampal slices of Wistar rats. These studies demonstrate that the induction of an input-specific N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)-dependent LTP at the monosynaptic input from the entorhinal cortex to the subiculum (EC-Sub synapse) shows a high induction-threshold compared to the hippocampal input from area 1 of the Cornu Ammonis to the subiculum (CA1-Sub synapse). Activation of D1/D5 dopamine receptors (D1/D5R) reduces the induction-threshold of a presynaptic, NMDAR- dependent LTP at CA1-Sub synapses. Using the MK-801 rodent model of psychosis, our study reveals an enhanced, presynaptic, NMDAR-independent LTP selectively at CA1-Sub synapses in the hippocampus. This LTP is dependent on the activation of D1/D5R and the adenylate cyclase-cyclic adenosine monophosphate- proteinkinase A signaling cascade. Moreover, it is modulated by L-type voltage-gated calcium channels. Our studies demonstrate how the subiculum may input-specifically process signals by different forms of LTP. The facilitated LTP induction following activation of D1/D5R presents a mechanism for differential processing of novel sensory information leading to modulation of the hippocampal output. The enhanced LTP at CA1-Sub synapses in the MK-801 model of psychosis may provide a cellular mechanism for aberrant hippocampal information processing in psychotic states. This study demonstrates how transient NMDAR hypofunction may lead to an enhanced hippocampal output and a positive feedback in the hippocampus-ventral tegmental area-loop. This positive feedback might result in an overdrive of the dopamine system as reported in psychotic states.