Sustainable Oxidants for the Photooxidation of Organic Molecules in Flow

Abstract

Flow chemistry uses channels or tubing to conduct a reaction in a continuous stream rather than in a flask. This method provides chemists with unique control over reaction parameters, enhancing reactivity or in some cases enabling new reactions. Flow chemistry has received a remarkable amount of attention in the past decade with many reports on what can be done in flow. While this approach to publishing papers has led to the development of elegantly conceived processes, it has neglected to properly differentiate the examples which have benefits over conventional batch methods. This poor distinction between what can be done and what should be done in flow has shrouded useful contributions to synthetic organic chemistry and created flow chemistry skeptics. For this reason, flow techniques are still not integrated into synthetic laboratories and probably will not be for years to come. In order to make flow equipment part of the every-day-toolbox, reactions need to be classified and applied on the basis of the benefits that flow offers. In this thesis, how flow enhances these classes of reactions is explained and various examples of these different methods are highlighted. Biphasic reactions and photochemistry are two classes of reactions that benefit flow fluidic conditions. The small dimensions of microreactors increase mass transfer and accelerate the rate of biphasic reactions involving gases. Pressurizing the system is also more convenient in flow and is done by simply incorporating a backpressure regulator into the setup. Photochemistry benefits greatly from fluidic conditions because of the attenuation of light. According to the Beer-Lambert-Bouguer law, common reaction mixture concentrations can result in less than 0.5 mm of light penetration. For a batch reaction, this is detrimental to the rate of the reaction since the reactor dimensions are usually on the order of centimeters. On the other hand, the inner diameter of common tubing for photoflow reactors is usually between 0.25-0.8 mm, resulting in the irradiation of a much higher percentage of the reaction mixture. Singlet oxygen generation in flow is one example which exploits both of the enhancements of biphasic reactions and photochemistry and is applied here for studying the oxidation of secondary amines. Aerobic amine oxidation is an attractive process for the α-functionalization of amines because of its sustainability. However, there were still several mechanistic uncertainties; for instance, the factors governing the regioselectivity of the oxidation of asymmetric secondary amines. In the present work, flow conditions were used to generate singlet oxygen and perform mechanistic studies on the factors influencing the regioselectivity for the oxidation of asymmetric secondary amines. A predictive model was constructed with the use of a substrate scope of 20 secondary amines. The strength of the α-CH bonds and the functional groups’ steric bulk influenced the selectivity the most. This model estimated oxidation selectivity on the basis of the relative bond dissociation energy which was determined by natural bond order analysis or NMR spectroscopy. Similar to aerobic oxidations, photoredox chemistry is another example of the recent movement toward greener, more sustainable chemistry. This field of photocatalysis has led to the emergence of a wide berth of new visible-light- mediated transformations and flow chemistry has been utilized to enhance the productivity of these photoredox processes. The increased productivity is particularly interesting for the development of a wide variety of practical, preparative methods for synthesis. Organometalic polypyridyl structures offer versatility in terms of reactivity providing access to a multitude of oxidative and reductive transformations. vi The Achmatowicz rearrangement involves the oxidative ring expansion of furfuryl alcohols into dihydropyranones. It is utilized in natural product synthesis since it is a versatile method for constructing highly functionalized pyran moieties. Here, photoredox-catalysis was used to perform the Achmatowicz reaction with [Ru(bpy)3Cl2] and sodium persulfate. Sodium persulfate is an attractive oxidant because it is cheap, shelf-stable, and produces water soluble byproducts which facilitate column-free synthesis. This was exemplified with the direct Boc-protection of the resulting Achmatowicz product without column purification of the intermediate. Also, the reaction was very robust and permitted the use of various aqueous solutions and light sources including sunlight. Investigations into other oxidation reactions with this catalyst/oxidant combination are currently underway.

Im Gegensatz zu konventionellen Batchverfahren werden in der Durchflusschemie Reaktionsmischungen durch dünne Schläuche oder Kapillaren gepumpt. Durch die Charakteristika dieser Technologie ergibt sich eine verbesserte Kontrolle der Reaktionsbedingungen was zu einer Beschleunigung von chemischen Prozessen oder vollkommen neuen Reaktionen führen kann. Daraus resultierte eine Fülle an Publikationen in denen gezeigt wurde, dass der Großteil aller bekannten Reaktionen in Durchflussreaktoren durchgeführt werden kann. Obwohl die meisten dieser Arbeiten interessante, kontinuierliche Prozesse beschreiben, wurde nur selten kritisch darüber diskutiert, ob diese Technologie eine signifikante Verbesserung zu konventionellen Batchverfahren für die jeweilige chemische Reaktion darstellt. Die daraus entstandene Skepsis hatte zur Folge, dass durchflusschemische Verfahren nach wie vor selten in Syntheselaboren angewandt werden. Um dies langfristig zu ändern müssen Reaktionen, welche von der Durchflusschemie profitieren, identifiziert und klassifiziert werden. In dieser Dissertation wird anhand von theoretischen Aspekten und Literaturbeispielen erklärt warum gewisse Reaktionsklassen in Durchflussreaktoren durgeführt werden sollten. Zweiphasigen Systeme und photochemische Prozesse sind zwei Reaktionsklassen die von durchflusschemischen Verfahren profitieren. Aufgrund der kleinen Dimensionen in Durchflussreaktoren wird ein äußerst effizienter Stofftransport in zweiphasigen (gas-flüssig) Systemen erzielt. Zusätzlich kann der Systemdruck mittels Gegendruckregulatoren relativ einfach variiert werden, wodurch solche Verfahren zusätzlich beschleunigt werden können. Photochemische Prozesse in Batch sind durch die Abschwächung der Lichtintensität beim Durchgang durch das Reaktionsmedium meist ineffizient (Beer-Lambert-Boguer Gesetz), da die Eindringtiefe oftmals bei nur 0.5 mm liegt. Da die Kapillaren, die in der Durchflusschemie Anwendung finden meist lediglich einen Durchmesser von 0.25-0.8 mm haben, erlauben solche Reaktoren eine extreme Verbesserung der Bestrahlung der Reaktionsmischung was eine erhöhte Reaktionsgeschwindigkeit zur Folge hat. Ein klassisches Beispiel, das diese Vorteile der Durchflusschemie nutzt, ist die Herstellung von Singulett-Sauerstoff, welcher im Zuge dieser Arbeit für die Oxidation von sekundären Aminen verwendet wurde. Die aerobe Oxidation von Aminen ist eine elegante und nachhaltige Möglichkeit diese in α-Position zu funktionalisieren. Der Mechanismus dieser Reaktion ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt und speziell die Faktoren, welche die Regioselektivität bei der Oxidation von asymmetrischen sekundären Aminen beeinflussen ist unklar. Um diese zu erforschen wurden eben diese Parameter mittels durchflusschemischer Verfahren für die aerobe Oxidation mittels Singulett Sauerstoff untersucht, um Rückschlüsse auf den Reaktionsmechanismus zu erhalten. Es konnte gezeigt werden, dass die Stärke der α-CH Bindung, sowie der sterische Anspruch der funktionellen Gruppen den größten Einfluss haben. Basierend auf den experimentellen Ergebnissen der Oxidation von 20 unterschiedlichen Aminen wurde ein Modell erstellt, welches anhand der Bindungsenergie Voraussagen über die Regioselektivität erlaubt. Die Photoredoxkatalyse ist, ähnlich der aeroben Oxidation, ein Zweig der modernen Synthesechemie, der eine Verbesserung der Nachhaltigkeit von Reaktionen mit sich bringt. Das Studium dieser Methode der Katalyse hat in jüngster Zeit zu einer Vielzahl an Reaktionen geführt, welche sichtbares Licht als Energiequelle nutzen. Die viii Durchflusschemie konnte in weiterer Folge genutzt werden, um die Produktivität dieser Prozesse erheblich zu steigern und somit präparative Anwendungen zu ermöglichen. Die Achmatowicz Umlagerung beschreibt die oxidative Ringerweiterung von Furfurylalkoholen zu α,β-ungesättigtem Pyranonen und wird in der Naturstoffsynthese angewandt. Im Zuge dieser Arbeit wurde eine photokatalytische Variante dieser Umlagerungsreaktion mittels [Ru(bpy]3Cl2] als Katalysator und Natriumpersulfat entwickelt. Dieses Oxidationsmittel ist billig, stabil und produziert ausschließlich wasserlösliche Nebenprodukte. Dadurch kann das resultierende Hemiacetal direkt durch eine Boc-Gruppen geschützt werden und benötigt keinerlei Aufreinigung des Zwischenprodukts durch chromatographische Methoden. Die entwickelte photoredoxkatalytische Umsetzung ist äußerst robust und kann in verschiedensten wässrigen Medien und mittels Sonnenlicht durchgeführt werden.