Understanding tumour heterogeneity of HGSOC to predict progression and novel therapeutic approaches to improve patient survival

Abstract

Managing patients with epithelial ovarian cancer (EOC) can be challenging, especially when dealing with high-grade serous ovarian cancer (HGSOC). Due to unspecific symptoms, HGSOC is often diagnosed at late stage when the disease has spread throughout the peritoneal cavity. Even with surgical intervention and platinum-based chemotherapy, the five-year survival rate is below 40%, and up to 80% of patients relapse within 24 months after diagnosis. Researchers recognise the erratic response to treatment and tumour heterogeneity as significant challenges. To improve patient outcomes, we researched prognostic biomarkers for relapse in early-stage HGSOC patients. We also classified HGSOC subtypes by applying matrix-assisted laser desorption/ionisation-imaging mass spectrometry (MALDI-IMS) technology to formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE)-prepared tissue for patient stratification. To follow up logically, we have identified specific treatment options that target these stratified patient groups on the example of the mesenchymal subtype by analysing both bulk and single-cell RNA expression data. We identified 18 predictive peptide biomarkers (AUC > 0.6 or < 0.4; p < 0.01) for relapse in early-stage HGSOC and implemented an accurate Random Forest-based classification tool (ACC > 0.9) for HGSOC subtypes. Moreover, we identified several subtype-specific treatment opportunities, including YAP1 and NR2F6. Based on the results, MALDI-IMS can help minimise the adverse effects of treatment by predicting the high-risk group of patients and adjusting treatment intensity accordingly. Additionally, this technology can potentially support future personalised cancer treat-ment by identifying clinically significant patient subgroups.

Die Behandlung von epithelialen Ovarialkarzinom (EOC) ist in den meisten Fällen eine Herausforderung, im Besonderen, wenn es sich um den schlechtdifferenzierte (high-grade) serösen Histotyp des Ovarialkarzinoms (HGSOC) handelt. Diese ist wegen ihrer fehlenden oder nicht spezifischen Symptomatik nur selten in frühen Stadien zu diagnostizieren. Trotz operativer Intervention und platinbasierter Erstlinientherapie, hat das zur Folge, dass die absolute 5-Jahres-Überlebensrate unter 40% und die Rückfallrate bis zu 80% in den ersten 24 Monaten nach der Diagnose beträgt. Eine schwer vorhersagbare Behandlungswirksamkeit und die Tumorheterogenität sind kritische Hindernisse für eine erfolgreiche Patientenbehandlung. Um die klinische Behandlung von Patienten mit HGSOC und somit deren Überlebenszeit nach einer Diagnose zu verbessern, haben wir prognostische Biomarker für ein Wiederauftreten der Krankheit nach Behandlung eines HGSOC im Frühstadiums identifiziert. Des Weiteren wurde ein Ansatz zur Stratifizierung von Patienten implementiert, die am schlechtdifferenzierten serösen Histotyp des Ovarialkarzinoms erkrankt sind. Diese Analysen wurden mit Formalin-fixierten Paraffin-eingebettetem Tumorgewebe und der „Matrix Assisted Laser Desorption/Ionisation“ (MALDI) Imaging Massenspektrometrie (IMS) Technologie durchgeführt. Darauf aufbauend wurden „bulk“ und einzellige Genexpressionsdaten für eine Identifizierung von Zielen für therapeutische Hemmstoffe verwendet, die spezifisch für die stratifizierten Patientengruppen eine höhere Wirksamkeit aufweisen könnten. Dies hatte zum Ergebnis, dass wir 18 Peptid-Biomarker detektiert haben, die einen Rückfall eines EOC vorhersagen können (AUC > 0,6 oder < 0,4; p < 0,01). Mithilfe eines „Random Forest“-Klassifizierers konnte die Einteilung von Patientengruppen nach ihren molekularen Subtypen mit hoher Genauigkeit (ACC > 0,9) durchgeführt werden. Letztlich wurden mehrere Transkriptionsfaktoren identifiziert, die im mesenchymalen Subtypen konstant erhöhte Aktivität aufzeigen und somit mögliche Ausgangspunkte für Folgestudien darstellen. Zwei weitere Gene, die in Kausalitätsanalysen identifiziert wurden, waren YAP1 und NR2F6. Demzufolge ist MALDI-IMS in der Lage Biomarker zu identifizieren, die eine optimierte Behandlungsstrategie ermöglichen. So kann eine unzureichende oder zu aggressive Behandlung verhindert werden. Zusätzlich kann nach einer Stratifizierung der Patienten nach molekulare Subtyp die subtypspezifischen biologischen Mechanismen aus-nutzen, um so eine patientennahe und individualisierte Krebstherapie zu ermöglichen.