dc.contributor.author
Eurich, Dennis
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:08:39Z
dc.date.available
2014-08-21T08:53:34.488Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4700
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8900
dc.description.abstract
Die Hepatitis-C-Rekurrenz nach Lebertransplantation ist ein aktuell nicht zu
vermeidendes und in unterschiedlicher Ausprägung auftretendes Phänomen. Neben
bereits bekannten Risikofaktoren epidemiologischer, immunologischer und
viraler Natur existieren offensichtlich endogene Modulatoren für den Verlauf
der Transplantathepatitis-C und für die antivirale Behandlung. Enzyme,
Zytokine und Wachstumsfaktoren des Matrixmetabolismus und der antiviralen
Abwehr spielen hierbei in höchst individuellem Maße eine wesentliche Rolle.
Die genetischen Variationen dieser Systeme sog. Polymorphismen bedingen die
unterschiedliche Ausprägung ihrer Funktionalität und somit das Ausmaß der HCV-
assoziierten Leberschädigung i.S. der Inflammation und Fibrosebildung sowie
die individuelle Fähigkeit der HCV-Elimination unter der Interferontherapie.
Die Relevanz dieser Variationen erstreckt sich über den gesamten Verlauf der
HCV-induzierten Lebererkrankung sowohl vor der Lebertransplantation
einschließlich der HCV-assoziierten Karzinogenese als auch nach der
Lebertransplantation als Rekurrenz der Grunderkrankung. Im Rahmen der
vorliegenden Arbeiten wurden signifikante Assoziationen der MBL-2- und IL28B-
Genpolymorphismen mit der Entwicklung eines HCV-assoziierten hepatozellulären
Karzinoms anhand der histologischen Untersuchungen der explantierten Lebern
identifiziert. Im Kontext der HCV-Rekurrenz fanden sich signifikante
Assoziationen der polymorph vorliegenden Gene von TGF-b1, YKL-40 und STAT-4
des Empfängers mit fortgeschrittenen Fibrosestadien und Fibroseprogression.
Von besonderer Bedeutung hierbei war die genaueste Charakterisierung des
untersuchten Kollektivs unter Zuhilfenahme einer einheitlichen
Fibrosedefinition und einheitlicher Leberbiopsien gemäß einem definierten
Nachsorgeprotokoll nach Lebertransplantation. Ferner wurde die Assoziation der
IL28B-Genpolymorphismen mit der histologischen Schwere der HCV-Rekurrenz und
der Ansprechrate auf die Interferontherapie identifiziert. Diese Entdeckung
besitzt auf dem Gebiet der antiviralen Therapie eine prognostische Bedeutung
und wird zumindest im nichttransplantierten Bereich bei der Durchführung der
Behandlung bereits als Diagnostikum verwendet. Diese Erkenntnis kann auch bei
Patienten mit HCV-Rekurrenz nach Lebertransplantation angewendet werden.
Berücksichtigt man den aktuell eingeschränkten Behandlungserfolg mit
Interferonen, so kann der Einsatz von Silibinin allein oder als
Kombinationstherapie bei ausgewählten Patienten durchaus als eine sinnvolle
therapeutische Alternative in Betracht gezogen werden. Endogene Faktoren
modulieren ebenfalls die Inzidenz einer akuten zellulären Rejektion nach
Lebertransplantation. Im Rahmen der vorliegenden Arbeiten konnten signifikante
Assoziationen der Empfängerpolymorphismen der YKL-40- und MBL-2-Gene mit der
Entwicklung einer akuten Rejektion gezeigt werden. Darüber hinaus haben die
Varianten des TGF-b1-Gens des Empfängers einen signifikanten Einfluss auf die
Entwicklung von Sekundärorganschäden i.S. einer CNI-induzierten
Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation. Die Identifikation von
genetischen Risikofaktoren für die Entwicklung von HCV-assoziierten Leber- und
Transplantaterkrankungen dient nicht nur einem besseren Verständnis der
Pathogenese bestimmter Prozesse vor und nach Lebertransplantation, vielmehr
ergänzen diese Erkenntnisse das bestehende diagnostische Instrumentarium und
verleihen somit eine Möglichkeit zur Anpassung der Immunsuppression, der
Auswahl und Individualisierung der antiviralen Therapie, sowie der
Früherkennung der Kanzerogenese und des Auftretens von Sekundärschäden mit dem
Ziel der Optimierung des Transplantationserfolgs.
de
dc.description.abstract
Hepatitis-C recurrence after liver transplantation is a phenomenon that is
currently unavoidable and occurs to varying degrees. In addition to known
epidemiological, immunological and viral risk factors, there are obviously
endogenous modulators for the development of transplant hepatitis-C and for
antiviral treatment. Enzymes, cytokines, and growth factors of matrix
metabolism and antiviral defense play a significant role to a highly
individual degree. The genetic variations of these systems, so-called
polymorphisms cause the different expressions of their functionality and thus
the extent of HCV-associated liver injury regarding inflammation and fibrosis
formation as well as the individual ability for HCV elimination through
interferon therapy. The relevance of these variations extends over the entire
course of the HCV-induced liver disease, both prior to liver transplantation
including HCV-associated carcinogenesis as well as recurrence of the
underlying disease after liver transplantation. A significant association
between MBL-2 and IL28B gene polymorphisms and the development of HCV-
associated hepatocellular carcinoma was observed within this study, based on
histological examination of the explanted livers. In the context of HCV
recurrence, there was a significant association between the presence of
recipients’ polymorphic of TGF-b1, YKL-40 and STAT-4 genes with advanced
fibrosis stages and fibrosis progression. It was especially important to
characterize the cohort as exactly as possible with the aid of a uniform
fibrosis definition and uniform liver biopsies according to a defined follow-
up protocol after liver transplantation. Furthermore, the association between
IL28B-gene polymorphisms with the historical severity of HCV recurrence and
the response rate to interferon therapy was identified. This finding is of
prognostic significance in the field of antiviral therapy and, at least in the
non-transplant field, is already used as a diagnostic tool during treatment.
These findings can also be applied to patients with HCV recurrence after liver
transplantation. Considering the currently limited success of interferon
treatment, the use of silibinin alone or as a combination therapy may well be
considered as a useful therapeutic alternative for selected patients.
Endogenous factors also modulate the incidence of acute cellular rejection
after liver transplantation. This study shows a significant association
between YKL-40 and MBL-2 gene recipient-polymorphisms with the development of
acute rejection. In addition, the variants of the recipient’s TGF-b1 gene have
a significant impact on the development of secondary organ damage, i.e. a CNI-
induced renal failure after liver transplantation. The identification of
genetic risk factors for the development of HCV-associated liver and graft
diseases not only provides a better understanding of the pathogenesis of
certain processes before and after liver transplantation; most importantly
these findings complement the existing range of diagnostic tools and thus
provide the possibility to tailor immunosuppression, to select and
individualize the antiviral therapy, to predict carcinogenesis and secondary
damage with the aim of optimizing the success of the transplantation.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
liver transplantation
dc.subject
HCV-recurrence
dc.subject
graft fibrosis
dc.subject
genetic confounders
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Genetische Modulatoren der Hepatitis-C-Rekurrenz nach Lebertransplantation
dc.contributor.contact
dennis.eurich@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Christian P. Strassburg
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Hauke Lang
dc.date.accepted
2014-06-23
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097334-6
dc.title.translated
Genetic modulators of HCV-recurrence after liver transplantation
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097334
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015680
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access