Genetische Modulatoren der Hepatitis-C-Rekurrenz nach Lebertransplantation

Abstract

Die Hepatitis-C-Rekurrenz nach Lebertransplantation ist ein aktuell nicht zu vermeidendes und in unterschiedlicher Ausprägung auftretendes Phänomen. Neben bereits bekannten Risikofaktoren epidemiologischer, immunologischer und viraler Natur existieren offensichtlich endogene Modulatoren für den Verlauf der Transplantathepatitis-C und für die antivirale Behandlung. Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren des Matrixmetabolismus und der antiviralen Abwehr spielen hierbei in höchst individuellem Maße eine wesentliche Rolle. Die genetischen Variationen dieser Systeme sog. Polymorphismen bedingen die unterschiedliche Ausprägung ihrer Funktionalität und somit das Ausmaß der HCV- assoziierten Leberschädigung i.S. der Inflammation und Fibrosebildung sowie die individuelle Fähigkeit der HCV-Elimination unter der Interferontherapie. Die Relevanz dieser Variationen erstreckt sich über den gesamten Verlauf der HCV-induzierten Lebererkrankung sowohl vor der Lebertransplantation einschließlich der HCV-assoziierten Karzinogenese als auch nach der Lebertransplantation als Rekurrenz der Grunderkrankung. Im Rahmen der vorliegenden Arbeiten wurden signifikante Assoziationen der MBL-2- und IL28B- Genpolymorphismen mit der Entwicklung eines HCV-assoziierten hepatozellulären Karzinoms anhand der histologischen Untersuchungen der explantierten Lebern identifiziert. Im Kontext der HCV-Rekurrenz fanden sich signifikante Assoziationen der polymorph vorliegenden Gene von TGF-b1, YKL-40 und STAT-4 des Empfängers mit fortgeschrittenen Fibrosestadien und Fibroseprogression. Von besonderer Bedeutung hierbei war die genaueste Charakterisierung des untersuchten Kollektivs unter Zuhilfenahme einer einheitlichen Fibrosedefinition und einheitlicher Leberbiopsien gemäß einem definierten Nachsorgeprotokoll nach Lebertransplantation. Ferner wurde die Assoziation der IL28B-Genpolymorphismen mit der histologischen Schwere der HCV-Rekurrenz und der Ansprechrate auf die Interferontherapie identifiziert. Diese Entdeckung besitzt auf dem Gebiet der antiviralen Therapie eine prognostische Bedeutung und wird zumindest im nichttransplantierten Bereich bei der Durchführung der Behandlung bereits als Diagnostikum verwendet. Diese Erkenntnis kann auch bei Patienten mit HCV-Rekurrenz nach Lebertransplantation angewendet werden. Berücksichtigt man den aktuell eingeschränkten Behandlungserfolg mit Interferonen, so kann der Einsatz von Silibinin allein oder als Kombinationstherapie bei ausgewählten Patienten durchaus als eine sinnvolle therapeutische Alternative in Betracht gezogen werden. Endogene Faktoren modulieren ebenfalls die Inzidenz einer akuten zellulären Rejektion nach Lebertransplantation. Im Rahmen der vorliegenden Arbeiten konnten signifikante Assoziationen der Empfängerpolymorphismen der YKL-40- und MBL-2-Gene mit der Entwicklung einer akuten Rejektion gezeigt werden. Darüber hinaus haben die Varianten des TGF-b1-Gens des Empfängers einen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung von Sekundärorganschäden i.S. einer CNI-induzierten Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation. Die Identifikation von genetischen Risikofaktoren für die Entwicklung von HCV-assoziierten Leber- und Transplantaterkrankungen dient nicht nur einem besseren Verständnis der Pathogenese bestimmter Prozesse vor und nach Lebertransplantation, vielmehr ergänzen diese Erkenntnisse das bestehende diagnostische Instrumentarium und verleihen somit eine Möglichkeit zur Anpassung der Immunsuppression, der Auswahl und Individualisierung der antiviralen Therapie, sowie der Früherkennung der Kanzerogenese und des Auftretens von Sekundärschäden mit dem Ziel der Optimierung des Transplantationserfolgs.

Hepatitis-C recurrence after liver transplantation is a phenomenon that is currently unavoidable and occurs to varying degrees. In addition to known epidemiological, immunological and viral risk factors, there are obviously endogenous modulators for the development of transplant hepatitis-C and for antiviral treatment. Enzymes, cytokines, and growth factors of matrix metabolism and antiviral defense play a significant role to a highly individual degree. The genetic variations of these systems, so-called polymorphisms cause the different expressions of their functionality and thus the extent of HCV-associated liver injury regarding inflammation and fibrosis formation as well as the individual ability for HCV elimination through interferon therapy. The relevance of these variations extends over the entire course of the HCV-induced liver disease, both prior to liver transplantation including HCV-associated carcinogenesis as well as recurrence of the underlying disease after liver transplantation. A significant association between MBL-2 and IL28B gene polymorphisms and the development of HCV- associated hepatocellular carcinoma was observed within this study, based on histological examination of the explanted livers. In the context of HCV recurrence, there was a significant association between the presence of recipients’ polymorphic of TGF-b1, YKL-40 and STAT-4 genes with advanced fibrosis stages and fibrosis progression. It was especially important to characterize the cohort as exactly as possible with the aid of a uniform fibrosis definition and uniform liver biopsies according to a defined follow- up protocol after liver transplantation. Furthermore, the association between IL28B-gene polymorphisms with the historical severity of HCV recurrence and the response rate to interferon therapy was identified. This finding is of prognostic significance in the field of antiviral therapy and, at least in the non-transplant field, is already used as a diagnostic tool during treatment. These findings can also be applied to patients with HCV recurrence after liver transplantation. Considering the currently limited success of interferon treatment, the use of silibinin alone or as a combination therapy may well be considered as a useful therapeutic alternative for selected patients. Endogenous factors also modulate the incidence of acute cellular rejection after liver transplantation. This study shows a significant association between YKL-40 and MBL-2 gene recipient-polymorphisms with the development of acute rejection. In addition, the variants of the recipient’s TGF-b1 gene have a significant impact on the development of secondary organ damage, i.e. a CNI- induced renal failure after liver transplantation. The identification of genetic risk factors for the development of HCV-associated liver and graft diseases not only provides a better understanding of the pathogenesis of certain processes before and after liver transplantation; most importantly these findings complement the existing range of diagnostic tools and thus provide the possibility to tailor immunosuppression, to select and individualize the antiviral therapy, to predict carcinogenesis and secondary damage with the aim of optimizing the success of the transplantation.