Wachstumshormone und die Anti-Tumor-Therapie bei Tumorpatienten und deren Einfluss auf die kardiovaskuläre Funktion

Abstract

Ein fortgeschrittenes Tumorstadium führt zu Stoffwechselveränderungen der Patient:innen, ausgelöst durch u.a. vom Tumor freigesetzte Botenstoffe und metabolischen, sowie oxidativen Stress durch Anti-Tumor-Therapien.

Ziel unserer prospektiven Beobachtungsstudie war es, die Auswirkung des Tumors auf die kardiovaskuläre Funktion zu untersuchen und zu verstehen, wie das Herz auf diese Extrembedingungen reagiert. Hierzu rekrutierten wir 307 Patient:innen auf den onkologischen Stationen der Charité Berlin, die zum Zeitpunkt des Einschlusses weder signifikante kardiologische Vorerkrankungen aufwiesen noch einen Infekt zeigten. Bei allen Patient:innen erfolgte eine Blutentnahme und eine transthorakale Echokardiographie (Echo) mit Bestimmung der linksventrikulären Masse (LV-Masse). Zusätzlich, wenn möglich, ein zweites Echo nach vorzugsweise 3-6 Monaten.

Die Untersuchungen ergaben, dass ein Teil der Patient:innen vermehrt LV-Masse verliert und eine Erkrankung des Herzmuskels, eine mit kardialem Wasting-assoziierte Kardiomyopathie entwickelt. Des Weiteren liegt bei Patient:innen mit niedriger LV-Masse eine Imbalance in der Achse des Wachstumshormons Somatotropin (GH) vor. Eine erworbene GH-Resistenz wurde bereits in vorherigen Studien im Rahmen einer Herzinsuffizienz beobachtet. Hierbei wird vermehrt GH gebildet, jedoch nicht ausreichend in der Leber zu Insulin-like Growth Faktor I (IGF-I) umgesetzt. Das wichtigste Somatomedin IGF-I ist ein bedeutender Faktor, der u.a. den Zellwachstum des Muskels steuert. Liegt jedoch eine Imbalance in der Achse vor und GH kann nicht mehr in ausreichendem Maße an seine Rezeptoren binden, verschiebt sich das Verhältnis von IGF-I/GH ins Negative.

Aufgrund geschlechterspezifischer, endokrinologischer Unterschiede betrachteten wir Männer und Frauen isoliert und teilten diese jeweils anhand der LV-Masse/Körpergröße2 in Terzile ein. Auffallend war, dass -unabhängig einer kardiotoxi-schen Anti-Tumor-Therapie- besonders bei Patient:innen mit niedriger LV-Masse höhere GH-Werte im Blut messbar waren (niedrigstes LV-Masse/Körpergröße2-Terzil (median(IQR) des 1.,2., und 3.Terzil Frauen:1,8(0,9–4,2);0,8(0,2–2,2);0,5(0,3–1,6)ng/mL;p=0,029;Männer:2,1(0,8–3,2);0,6(0,1–1,7);0,7(0,2–1,9)ng/mL;p=0,003), IGF-I/GH war am niedrigsten (Frauen 1,60±0,09;2,02±0,09;1,88±0,09;p=0,004;Männer 1,64±0,09;2,14±0,11;2,04±0,11;p=0,002). Auch bei Betrachten der Ergebnisse in Bezug auf Kachexie kann man deutliche Unterschiede des IGF-I/GH im Rahmen des generalisierten Wastings erkennen. Darüber hinaus ist die Veränderung des LV-Massenverlustes zwischen erstem und zweitem Echo bei den Patient:innen am größten, die das höchste IGF-I bei Erstuntersuchung zeigten (r=-0,318;p=0,003).

Dies führt zu der Annahme, dass bei Tumorpatient:innen im Endstadium mit kardialem Wasting eine erworbene GH-Resistenz vorliegt und dazu die Gefahr des Entwickelns einer mit kardialem Wasting-assoziierte Kardiomyopathie besteht, die zu einer klinischen Herzinsuffizienz führen kann.

Patients with advanced-stage cancer experience a variety of changes in metabolism. Cancer released cytokines, oxidative and metabolic stress and oncometabolites, as well as anti-cancer therapies put the body to a test.

In the prospective study conducted by our group, we set the goal to investigate the impact of an advanced-stage cancer disease on the cardiovascular function. Further we intended to understand the diverse spectrum of mechanisms behind the cardiovascular response to this setting. Therefore, we enrolled patients with advanced-stage cancer during their hospitalization at the oncology units of Charité Berlin. Patients did not have any major cardiovascular disease nor infection at the time of recruitment. For baseline assessment we performed transthoracic echocardiography and inter alia determined a biochemical status of the GH-IGF-I axis. Further we offered a second echocardiography examination to every patient, to assess left ventricular mass changes over time- preferably after 3-6 months.

Interestingly we observed a pattern of LV mass loss, leading to the development of a heart failure like syndrome, a cardiac wasting associated cardiomyopathy. Further we found an imbalance of the GH-IGF-I axis in these patients presenting low LV masses. An acquired growth hormone (GH) resistance has previously been reported regarding patients with heart failure. Therefore the release of GH is increased, however there is no adequate response of insulin-like growth factor I (IGF-I). IGF-I is the most significant somatomedin of GH and conveys cell growth of the muscle. In case of an imbalance in the axis and furthermore an acquired GH resistance, GH cannot sufficiently bind to its receptors and the balance of IGF-I/GH ratio shifts towards GH.

Regarding sex specific mechanisms in an endocrinological axis, we looked at women and men separately. In this respect women and men were grouped in LV mass/height2 tertiles. It was remarkable that, independent of anticancer therapy, in patients with lowest LV mass, GH values were the highest (patients in lowest LV-mass/height2 tertile (median (IQR) of 1st, 2nd, and 3rd tertile women, 1.8 (0.9–4.2), 0.8 (0.2–2.2), 0.5 (0.3–1.6) ng/mL, p = 0.029; men, 2.1 (0.8–3.2), 0.6 (0.1–1.7), 0.7 (0.2–1.9) ng/mL, p = 0.003) with lowest IGF-I/GH ratio (women 1.60±0.09, 2.02±0.09, 1.88±0.09, p=0.004; men, 1.64±0.09, 2.14±0.11, 2.04±0.11, p=0.002). Regarding presence of cachexia at baseline, we found a significant difference of the IGF-I/GH ratio in the setting of whole body wasting. Further, when looking at follow up LV mass assessment, patients with highest IGF-I at baseline lost the most LV mass overtime.

These findings indicate the presence of an acquired GH resistance in patients with advanced-stage cancer and cardiac wasting. These patients are at risk of developing a cardiac wasting associated cardiomyopathy potentially leading to clinical heart failure.