dc.contributor.author
Hottenrott, Tilman
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:07:51Z
dc.date.available
2011-09-13T09:13:45.012Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4681
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8881
dc.description.abstract
In der Pathogenese von allergischem Asthma bronchiale (Asthma) spielen
Wechselwirkungen zwischen immunologischen und neuronalen Faktoren im Sinne
einer neurogenen Entzündung (NE) eine wichtige Rolle. Bisherige Untersuchungen
hierzu wurden überwiegend in Tiermodellen mit akuter Allergenexposition
durchgeführt. Chronische Provokationsmodelle sind im Hinblick auf humanes
Asthma wahrscheinlich aussagekräftiger, können jedoch zur Entwicklung einer
Allergentoleranz bei wiederholten Provokationen führen. Frühere
Studienergebnisse zur NE implizieren, dass insbesondere Nerve Growth Factor
(NGF) über eine Tachykinin-Induktion in Atemwegsneuronen an der Entstehung von
Asthma-typischen Symptomen beteiligt ist. Dabei scheint der Pan-Neurotrophin-
Rezeptor (p75NTR) von Bedeutung zu sein. Für Studien zu Asthma gilt das
Meerschweinchen wegen seiner großen Ähnlichkeit zum humanen Atemwegssystem in
vielerlei Hinsicht als das geeignetste Tiermodell. In der vorliegenden Arbeit
wurden daher erstmals die NGF-Konzentration in den Atemwegen sowie die
Tachykinin- und p75NTR-Immunreaktivität (IR) in sensiblen Atemwegsneuronen in
einem neuen chronischen Asthma-Tiermodell an Meerschweinchen untersucht.
Hierfür wurden 30 Meerschweinchen in sechs Gruppen randomisiert, von denen
fünf durch intraperitoneale Injektionen mit Ovalbumin (OVA) sensibilisiert
wurden. Die Kontrollgruppe (KTL) erhielt lediglich das Vehikel. Anschließend
erfolgten bis zu sechs inhalative Allergenexpositionen mit steigender OVA-
Dosis. Folgende Aspekte konnten in dieser Arbeit festgestellt werden: 1\. Nur
die sensibilisierten Tiere entwickelten während der Provokationen weitgehend
konstant ausgeprägte Symptome einer akuten bronchialen Obstruktion wie
Steigerung der Atemfrequenz, zunehmende Tiefe der Atemexkursionen und Husten.
Diese Expositionssymptomatik war der von Asthma-Patienten sehr ähnlich und
zeigte keinen Anhalt für eine Allergentoleranzentwicklung. 2\. Im Gegensatz
zur KTL zeigten die sensibilisierten Tiere während und auch noch eine Woche
nach den Provokationen ausgedehnte peribronchiale Infiltrate in Periodic acid-
Schiff(PAS)-gefärbten Lungenschnitten und eine stärkere Eosinophilie in der
Bronchoalveolären Lavage (BAL). Beides spricht für eine im Tiermodell
erfolgreich induzierte Asthma-ähnliche Atemwegsentzündung ohne
Allergentoleranzentwicklung. 3\. Erstmals in einem chronischen Tiermodell
wurden während mehrfacher Allergenexpositionen mittels Enzyme linked
immunosorbent assay (ELISA) erhöhte NGF-Konzentrationen in der BAL
nachgewiesen. Dieser NGF-Anstieg hatte sich trotz der anhaltenden
Atemwegsentzündung bereits 72 h nach Abschluss der Provokationen vollständig
zurückgebildet. Für die NGF-Induktion in den Atemwegen scheint demzufolge v.a.
die direkte Allergenexposition und weniger das alleinige Vorhandensein von
Entzündungszellen entscheidend zu sein. 4\. Entgegen der Erwartungen aus
Akutmodellen blieb die Tachykinin-IR in den sensiblen Atemwegsneuronen im
Ganglion nodosum zunächst unverändert und nahm im weiteren Verlauf der
wiederholten Allergenexpositionen vorübergehend ab. Möglicherweise ist dies
Folge einer ausgeprägten Freisetzung von Tachykininen in die Atemwege während
mehrfacher Provokationen. Die erstmals an Meerschweinchen untersuchte p75NTR-
IR sowie Co-IR für Tachykinine und p75NTR zeigten eine ähnliche Entwicklung
wie die Tachykinin-IR. Dies könnte dazu beigetragen haben, dass es trotz
erhöhter NGF-Konzentrationen in den Atemwegen insgesamt zu keiner
nachweisbaren Tachykinin-Induktion in den Atemwegsneuronen kam. Die
vorliegende Arbeit liefert neue Erkenntnisse über die komplexe
neuroimmunologische Pathogenese von allergischem Asthma bronchiale, in der
Neurotrophine und Tachykinine potentielle Angriffspunkte bei der Entwicklung
neuer therapeutischer Möglichkeiten darstellen. Hierfür kann auf das in dieser
Arbeit neu etablierte chronische Asthma-Tiermodell zurückgegriffen werden.
Darüber hinaus könnten diese Ergebnisse auch für andere chronisch-entzündliche
Erkrankungen, bei denen ebenfalls eine neuroimmunologische Pathogenese
vermutet wird, von Bedeutung sein.
de
dc.description.abstract
In the pathophysiology of allergic bronchial asthma interactions between
immunological and neuronal factors play an important role. So far, studies
dealing with these mechanisms mostly have been conducted with acute allergen
challenge. Nevertheless repetitive challenges are probably more relevant to
the situation of human asthma, although they can induce allergen tolerance.
Results from earlier studies suggest, that especially nerve growth factor
(NGF) is involved in the origin of asthmatic symptoms via induction of
tachykinins in sensory airway neurons. The pan-neurotrophin receptor (p75NTR)
could be crucial for that. Concerning studies about asthma guinea pigs are
regarded as the most suitable animal model due to the similarity of the
anatomy and physiology of the airway system. In this study, we evaluated for
the first time changes in NGF-concentration in the airways, tachykinin und
p75NTR immunoreactivity (IR) in sensory airway neurons in a new chronic model
for bronchial asthma. Therefore 30 guinea pigs were randomly divided into six
groups and five of them were sensitized to ovalbumin (OVA). All animals were
exposed to the allergen by nebulization of OVA solution. The following aspects
resulted from the present study: 1\. Only sensitized animals showed constant
asthma symptoms like increase of breathing frequency or cough without any
signs for tolerance development. 2\. In contrast to control animals prior
sensitized guinea pigs had severe peribronchial inflammatory infiltrates
during and after repetitive challenges and a stronger eosinophilia in
bronchoalveolar lavage fluids (BAL). These findings implicate a successful
induction of an allergic airway inflammation. 3\. For the first time elevated
levels of NGF in BAL during repetitive challenges were measured with enzyme
linked immunosorbent assay (ELISA). NGF concentration returned to prechallenge
values three days after the last challenge. So, concerning the NGF induction
in allergic airway inflammation the direct challenge seems to be more
important than the sole existence of peribronchial inflammatory cells. 4\.
Contrary to expectations from acute challenge studies, tachykinin IR in
sensory airway neurons did not increase significantly after one challenge.
During repetitive challenges tachykinin IR even decreased. Possibly, this
could be due to enhanced release of tachykinins into the airways. p75NTR IR
and double IR for tachykinins and p75NTR showed similar courses. This could
have contributed to the fact that in spite of elevated NGF levels during
repetitive challenges, no increase of tachykinin IR in sensory airway neurons
was detected. The present study provides new findings about the complex
neuroimmunological pathophysiology of allergic bronchial asthma, where
neurotrophins and tachykinins could be potential targets for future therapies.
Additionally, this newly established chronic challenge model can be used in
future studies dealing with allergic airway inflammation. Further on, the data
presented in this study could also be relevant to other neuroimmunological
diseases.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
neurogenic inflammation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Neurogene Entzündung in einem neuen chronischen Tiermodell für allergisches
Asthma bronchiale
dc.contributor.contact
tilman.hottenrott@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. A. Fischer
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. T. Tschernig
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Dr. D. Groneberg
dc.date.accepted
2011-09-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000023733-9
dc.title.translated
Neurogenic inflammation in a new chronic model for allergic bronchial asthma
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000023733
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009764
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access