Improving motor function in patients after resection of a brain tumor with repetitive transcranial magnetic stimulation

Abstract

Healthy motor function depends on the delicate interplay between both hemispheres of the brain. Resection of a brain tumor can disrupt this communication by introducing a lesion to the motor network of one hemisphere. This alteration of interhemispheric communication has been associated with motor deficits even in the absence of direct structural damage to the core motor system. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a non-invasive tool that has been shown to modulate activity of stimulated brain areas as well as connected networks. This hemisphere-specific modulation has been used to improve recovery of motor deficits in stroke patients, but limited evidence is available for patients with brain tumors. Therefore, the aim of this thesis was to develop an rTMS-based treatment protocol for rehabilitation of postoperative motor deficits in brain tumor patients. This goal was addressed in three studies: Study 1 recruited 20 healthy subjects to assess the efficacy of low-frequency rTMS (5 15- minute sessions, 1Hz) on electrophysiological outcomes and motor function compared to a control group. We observed changes in outcomes in a hemisphere-specific way. Further, stimulation effects were also visible in behavioral outcomes, thus suggesting that rTMS can be used to modulate motor function in patients. Since observed effect sizes were rather small, longer stimulation protocols might be needed to induce clinically meaningful changes. In a randomized clinical trial (Study 2), we applied the same rTMS intervention for 7 sessions (1Hz, 15 minutes) in 30 patients with motor deficits after brain tumor resection as adjuvant treatment during the immediate postoperative period. No group differences were found for the primary endpoint, the Fugl Meyer Score 3 months postoperatively. However, rTMS improved motor function in the stimulated hand muscles one month postoperatively compared to the control group. Further, a subgroup of patients with a motor eloquent ischemia also showed improvements in global neurological function. In contrast, generalization of effects to other muscle groups and functional impairments was limited, thus suggesting a high specificity of induced effects and the need for patient stratification. Finally, Study 3 evaluated the safety of a twice-daily, low-frequency rTMS protocol (14 sessions, 1 Hz, 30 minutes) to address the low effect sizes observed in the previous studies. This intensified rTMS did not induce more side effects than standard once-daily rTMS. Therefore, intensified rTMS is a promising candidate to increase the stimulation dose within time-limited clinical settings. Taken together, these results show the benefit of rTMS to facilitate recovery of motor function in brain tumor patients postoperatively. They further point to the need for adequate patient stratification and personalization of stimulation protocols.

Eine gesunde Motorik hängt entscheidend vom Zusammenspiel der beiden Hirnhälften ab. Die Resektion eines Hirntumors kann diese Kommunikation durch Erzeugung einer Läsion im motorischen Netzwerk einer Hemisphäre stören. Diese Veränderung der interhemisphärischen Kommunikation wurde mit motorischen Defiziten in Verbindung gebracht, selbst wenn keine direkte strukturelle Schädigung des motorischen Kernsystems vorliegt. Die repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine nicht-invasive Methode, mit der nachweislich die Aktivität der stimulierten Hirnareale sowie der damit verbundenen Netzwerke moduliert werden kann. Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung eines rTMS-basierten Behandlungsprotokolls für die Rehabilitation von postoperativen motorischen Defiziten bei Hirntumorpatienten. Dieses Ziel wurde in drei Studien verfolgt: In Studie 1 wurden 20 gesunde Probanden rekrutiert, um Effekte der niederfrequenten rTMS (5 Sitzungen, 1 Hz, 15 Minuten) auf elektrophysiologische und motorische Zielparameter im Vergleich zu einer Kontrollgruppe zu untersuchen. Wir beobachteten hemisphären- spezifische Veränderungen der Parameter nach rTMS, welche sich auch auf Verhaltensoutcomes erstreckten. Dies deutet darauf hin, dass rTMS zur Modulation der motorischen Funktion bei Patienten eingesetzt werden kann, wobei längere Stimulationsprotokolle erforderlich sein könnten, um klinisch bedeutsame Veränderungen zu bewirken. In einer randomisierten klinischen Studie (Studie 2) wendeten wir dieselbe rTMS-Behandlung über 7 Sitzungen (1 Hz, 15 Minuten) bei 30 Patienten mit motorischen Defiziten nach einer Hirntumorresektion unmittelbar postoperativ an. Für den primären Endpunkt, den Fugl Meyer Wert 3 Monate postoperativ, waren keine Gruppenunterschiede nachweisbar. Allerdings verbesserte die rTMS die motorische Funktion der stimulierten Handmuskeln einen Monat postoperativ im Vergleich zur Kontrollgruppe. Darüber hinaus zeigte eine Untergruppe von Patienten mit motorisch eloquenten Ischämien Verbesserungen der globalen neurologischen Funktion. Die hohe Spezifität der induzierten Effekte bezüglich der stimulierten Muskeln deutet zudem die Notwendigkeit einer adäquaten Patientenstratifizierung an. In Studie 3 wurde die Sicherheit eines zweimal täglich durchgeführten rTMS-Protokolls (14 Sitzungen, 1 Hz, 30 Minuten) untersucht, um die in den vorangegangenen Studien beobachteten geringen Effektgrößen zu adressieren. Diese intensivierte rTMS verursachte nicht mehr Nebenwirkungen als die standardmäßige einmal tägliche rTMS. Daher scheint die intensivierte rTMS eine vielversprechende Option zur Erhöhung der Stimulationsdosis in zeitlich begrenzten klinischen Situationen. Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf den Nutzen der rTMS zur beschleunigten Rehabilitation der motorischen Funktion bei Hirntumorpatienten nach einer Operation hin. Sie zeigen außerdem die Notwendigkeit einer adäquaten Patientenstratifizierung und Personalisierung der Stimulationsprotokolle auf.