PAR1-vermittelte Interaktion von Gerinnungs- und Immunsystem in der Pathophysiologie von Vorhofflimmern

Abstract

Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist weltweit die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung. Die Prävalenz ist weiter steigend. Die Pathophysiologie ist komplex und noch unzureichend verstanden, woraus eine fehlende Kausaltherapie resultiert. Atherosklerose, kardiale Fibrose, sowie Hyperinflammation und -koagulation stellen in der Pathogenese jedoch eine Schlüsselrolle dar. Die Protease-aktivierte Rezeptoren PAR1 und PAR2 scheinen hier als wichtige Schnittstelle zu wirken, über die hochregulierte Gerinnungsproteine einen proinflammatorisch und -fibrotisch bedingten Umbau am Herzen, sowie Atherosklerose begünstigen, was zu einem Fortschreiten der Erkrankung und mehr kardiovaskulären Ereignissen führt. Nicht-Vitamin-K-abhängigen Antikoagulanzien (NOAK) scheinen über ihre antikoagulatorische Wirkung hinaus, PAR-assoziiert, protektiv auf die Pathogenese von VHF und Atherosklerose zu wirken. Veränderungen im PAR1- und PAR2-Signalling und dessen Effekte wurden bei VHF bisher jedoch unzureichend untersucht, wobei diese insbesondere im Initialstadium von pathophysiologischer Relevanz sein dürften. Die vorliegende Arbeit untersucht die PAR1 und PAR2-Expression, sowie dessen Effekte bei Patient*innen mit neu diagnostiziertem VHF, sowie mögliche Effekte durch den Einsatz von NOAK. Methoden: Bei 80 Patient*innen mit erstdiagnostiziertem VHF und 20 Kontrollen ohne VHF wurde durchflusszytometrisch die PAR1- und PAR2-Rezeptorverteilung auf Peripheren Mononukleären Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), sowie mittels PCR die PAR1-Genexpression quantifiziert. Im venösen Plasma wurden Entzündungs-, Gerinnungs- und Fibroseparameter untersucht. Bei 70 Patient*innen mit bekanntem VHF wurde der Einfluss einer gerinnungsaktiven Therapie auf die PAR1-/PAR2-Rezeptormenge und auf Fibroseparameter im Blutplasma analysiert. Zusätzlich wurde sonografisch die Intima-Media-Dicke der Karotiden als Indikator für Atherosklerose ermittelt. Ergebnisse: Bei frühem VHF besteht auf PBMCs eine erhöhte PAR1-Rezeptormenge, sowie ein erhöhtes PAR1/PAR2-Mengenverhältnis. Die PAR1-Genexpression war bei hoher PAR1-Rezeptormenge herabreguliert. Die venösen Gerinnungs- (FVIII-Aktivität, Fibrinogen, D-Dimere, 7 von Willebrand-Faktor-Antigen und -Ristocetin-Cofaktor-Aktivität), Inflammations- (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-α) und Fibroseparameter (Galectin-3, sST2) zeigten sich erhöht. Unter NOAK zeigte sich bei bekanntem VHF hingegen im Vergleich eine erhöhte PAR2-Rezeptormenge. Bei VHF-Patient*innen mit dem NOAK Dabigatranetexilat war im Gefäßultraschall mehr Atherosklerose nachweisbar. Schlussfolgerungen: Bei frühem VHF ist ein erhöhtes PAR1-Signalling mit erhöhten Gerinnungs-, Inflammations-, und Fibroseparametern assoziiert. Dabei könnte ein verändertes Mengenverhältnis mit einer verstärkten PAR1-Dominanz gegenüber PAR2 ein profibrotisches und -inflammatorisches Signalling verursachen. Eine unter NOAK beobachtete Hochregulation von PAR2 könnte hingegen protektiv wirken.

Introduction: Atrial fibrillation (AF) is the most common persistent cardiac arrhythmia. The prevalence continues to increase. The pathophysiology is complex and so far insufficiently understood, which results in a lack of causal therapy. However, atherosclerosis, cardiac fibrosis, as well as hyperinflammation and coagulation play a key role in the pathogenesis. The protease-activated receptors PAR1 and PAR2 appear to act as an important interface through which upregulated coagulation proteins promote proinflammatory and fibrotic remodeling of the heart, as well as atherosclerosis, which leads to disease progression and more cardiovascular events. In addition to their anticoagulant effect, non-vitamin K-dependent anticoagulants (NOACs) appear to have a protective effect on the pathogenesis of AF and atherosclerosis in a PAR-associated manner. However, in AF changes in PAR1- and PAR2- signaling and their effects have so far been insufficiently investigated, although these are likely to be of pathophysiological relevance, particularly in the initial stage. The present work examines PAR1- and PAR2- expression and its effects in patients with newly diagnosed AF, as well as possible effects from the use of NOACs. Methods: In 80 patients with first diagnosed AF and 20 controls without AF, the PAR1 and PAR2 receptor distribution on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was quantified using flow 8 cytometry, and PAR1 gene expression was quantified using PCR. Inflammation, coagulation and fibrosis parameters were examined in venous plasma. The influence of anticoagulant therapy on the PAR1/PAR2- receptor levels and venous fibrosis parameters was analyzed in 70 patients with known AF. In addition, the intima-media thickness of the carotid arteries was determined sonographically as an indicator of atherosclerosis. Results: In early AF there is an increased amount of PAR1 on PBMCs, as well as an increased PAR1/PAR2-ratio. High levels of PAR1 seem to cause downregulation of PAR1 gene expression at mRNA-level. The venous coagulation parameters (FVIII activity, fibrinogen, D-dimers, von-Willebrand-factor-antigen and ristocetin-cofactor-activity), inflammation parameters (interleukin-6, tumor necrosis factor-α) and fibrosis parameters (galectin-3, sST2) were elevated. Under therapy with NOACs patients with known AF showed an increased amount of PAR2. Ultrasound assessment of extracranial carotids demonstrated more atherosclerosis in patients with the NOAC dabigatran etexilate. Conclusions: In early AF, increased PAR1 signaling is associated with elevated parameters for coagulation, inflammation, and fibrosis. An increased PAR1 dominance over PAR2 could cause profibrotic and proinflammatory signaling. However, an upregulation of PAR2 observed under NOACs could have protective effects.