Evaluation of TIRC7 expression in human T regulatory cells

Abstract

The immune system displays a barrier against pathogenic invaders. With the aid of humoral and cellular defense mechanism the human body is capable to fight potential diseases. T cells are part of the cell mediated, adaptive immunity and present a highly specific immune response. T regulatory cells (Treg), a specialized T cell subset, are crucial for the regulation of the immune system due to their role in immune homeostasis. The T cell immune response cDNA 7 (TIRC7) is an immune regulator protein expressed on the surface of activated lymphocyte subsets colocalized with TCR, CTLA4 and HLA-DR. The interaction with its natural ligand HLA-DRa2 domain mediates immunosuppression contributing to immune homeostasis. A subset of potent immune suppressor Tregs, identified via TIRC7+ as a surface marker and designated as Immune Regulatory 1 (IR1) Tregs represent about 10% of all Tregs in healthy human donors. The IR1 cells are FoxP3 positive and present a high surface expression of immunosuppressive targets. Human mixed lymphocytes display in the presence of IR1 cells a substantial inhibition of proliferation. The incubation of Treg cells following expansion with an agonist TIRC7 antibody leads to an increased proliferation especially of the IR1 Treg subset. Due to their distinct, stable and homogenous phenotype IR1 cells might provide a promising cell therapeutic approach to treat undesired immune reaction.

Das Immunsystem stellt unsere menschliche Barriere gegen krankheitserregende Eindringlinge dar. Mit Hilfe humoraler und zellulärer Verteidigungsmechanismen ist der menschliche Körper in der Lage, potenzielle Krankheiten zu bekämpfen. T Zellen sind Teil der zellvermittelten, adaptiven Immunität und präsentieren eine hoch spezifische Immunantwort. T regulatorische Zellen (Tregs), eine spezialisierte Untergruppe der T Zellen, sind aufgrund ihrer Funktion der Homöostase essenziell zur Regulation des Immunsystems. TIRC7 ist ein Immunregulator, der auf der Oberfläche von aktivierten Lymphozyten exprimiert und mit TCR, CTLA4 und HLA-DR ko-lokalisiert ist. Die Bindung an seinen Liganden HLA-DRa2 vermittelt eine Unterdrückung der Immunantwort. Eine Untergruppe potenter immunsuppressiver T regulatorischer Zellen, die über TIRC7+ als Oberflächenmarker identifiziert und als Immun Regulator 1 (IR1) Tregs bezeichnet werden, machen bis zu 10% aller Tregs bei gesunden Menschen aus. IR1 Tregs sind FoxP3-positiv und präsentieren eine hohe Oberflächenexpression von immunsuppressiven Markern. In gemischter Lymphozytenkultur wirken IR1 Zellen stark antiproliferativ. Die Inkubation von Treg Zellen mit humanisierten agonistischen TIRC7 Antikörper führt zur Proliferationssteigerung, insbesondere der IR1 Zellen. Aufgrund des eindeutig abgrenzbaren, stabilen und homogenen Phänotyps stellen IR1 Zellen eine vielversprechende zelltherapeutische Behandlungsoption bei unerwünschter Immunaktivierung dar.