Interleukin-6-, Interleukin-10- und TNF-alpha-Plasmaspiegel bei Patienten mit transplantations-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankung

Abstract

Untersuchung von Interleukin- und Lymphozytenspiegel bei Patienten mit posttransplantations- lymphoproliferativer Erkrankung (PTLD) analysiert. Von Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-10 (IL-10) ist bereits bekannt, dass sie eine Rolle bei PTLD spielen, TNF-alpha ist ein wichtiges proinflammatorisches Zytokin. Die Studie ist eine retrospektive Auswertung, die im Rahmen der PTLD-1 Studie und der PTLD-Registerstudie statt fand. Die PTLD-1 Studie ist eine prospektive Studie, die das Therapieregime bei PTLD-Patienten mit CD20-positiver B-Zell-PTLD untersucht und bereits 2003 initiiert wurde. In der PTLD-Registerstudie werden histologisch seltene PTLDs wie zum Beispiel T-Zell- PTLD oder CD20-negative PTLDs oder auch Rezidiv-Patienten untersucht. In diesem Zusammenhang haben wir alle Patienten, die im Zeitraum von 11/ 2005 bis 05/ 2009 in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Charité, Campus Virchow Klinikum behandelt wurden, in die Studie eingeschlossen und im Rahmen der Routinevorstellungen der Patienten zusätzlich die Zytokinplasmaspiegel von IL-6, IL-10 und TNF-alpha bestimmt. Die Kontrollpatienten zum Vergleich der Zytokinplasmaspiegel wurden in den Transplantationsambulanzen der Charité, Campus Virchow Klinikum rekrutiert. Die Auswahl der Kontrollpatienten erfolgte durch ein computergestütztes Frequenzmatching-Verfahren. An der Studie nahmen 38 PTLD-Patienten und 42 Kontrollpatienten teil. Prätherapeutisch waren die Werte aller Zytokine signifikant erhöht: IL-6 13,8 pg/ml, TNF-alpha 27,7 pg/ml und IL-10 54,7 pg/ml. Die differenzierte Betrachtung der Zytokinspiegel bei therapiesensiblen und therapierefraktären Patienten erbrachte bei IL-10 bereits signifikant höhere Werte bei den therapierefraktären als bei den therapiesensiblen Patienten (116 pg/ml vs. 14 pg/ml). Während der Therapie zeigte sich bei IL-10 keine signifikante Veränderung mehr. Die prätherapeutischen IL-6-Spiegel zeigten keine signifikanten Unterschiede der PTLD-Patienten untereinander. Jedoch waren die Verläufe signifikant verschieden: Bei den nicht auf die Therapie ansprechenden Patienten stiegen die Spiegel weiter an und bei den auf die Therapie ansprechenden Patienten nahmen sie ab. Bei TNF-alpha war es ähnlich wie bei IL-6: Zu Therapiebeginn waren die Spiegel signifikant erhöht, jedoch nicht unterschiedlich bei den Therapieansprechern. Während der Therapie stiegen die Spiegel der therapierefraktären Patienten signifikant an. Die Analyse der HLA-DR+, also aktivierten, CD8+ Lymphozyten zeigte einen signifikant höherer Anteil der aktivierten Lymphozyten bei therapierefraktären Patienten (70%) als bei therapiesensiblen Patienten (44%) und als bei Kontrollpatienten (33%).

In this study we analysed cytokine plasma levels as well as lymphocyte subsets in a longitudinal retrospective study. Due to the fact that IL-6 and IL-10 are implicated in the pathogenesis of post-transplant lymphoproliferative disorders, we chose them for our analysis. TNF-alpha, as an important pro- inflammatory cytokine, was also investigated. This study was conducted using pooled data from the PTLD-1trial and the German PTLD registry. Between 11/ 2005 and 05/ 2009, longitudinal sampling for cytokine plasma level measurements was performed in 38 newly diagnosed adult PTLD patients at the Department of Hematology Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Klinikum. A control group similar to the study group was formed by an automated, computerized process: 42 stable transplant patients from the transplant outpatient departments of the Charitè-Universitätsmedizin Berlin , Campus Virchow Klinikum. In addition the routine examination of blood (full blood count, serum electrolytes, liver function, lactate dehydrogenase, EBV- PVR) we examined cytokine plasma levels of IL-6, IL-10 and TNF-alpha. Pretherapeutically, we found significantly elevated IL-6 (13,8 pg/ml), TNF- alpha (27,7pg/ml, the differences were less pronounces than the other ones) and IL-10 plasma levels (54,7 pg/ml). In the case of IL-10 the pretherapeutic level where even higher in treatment nonresponders than in responders (116 vs. 14 pg/ml). Over the time, IL-10 levels did not correlate with the course of disease, whereas those of TNF-alpha and IL-6 did. In the case of IL-6 falling in responders and rising in nonresponders, in the case of TNF-alpha consistently levels in responders, but increasing levels in nonresponders. These findings were independent of histological EBV-Status, treatment type an total peripheral T-cell counts, which where significantly reduced in patients with PTLD. This observations support the idea that Il-10 is important for creating a permissive environment for post-transplant lymphoma development, whereas IL-6 is associated with the PTLD proliferation. TNF-alpha seems to be more unspecific and might be an result of an inflammatory response to uncontrolled progressive disease. The analysis of lymphocyte subsets further identified HLA-DR+ CD8+ lymphocyte numbers as significantly different in non- PTLD controls (33%), treatment responders (44%) and nonresponders (70%).