Molekulare und zelluläre Mechanismen der Tumorzell-Stroma Interaktion im Rahmen der Angiogenese, Metastasierung und neuralen Invasion gastrointestinaler Tumoren

Abstract

Die vorgestellten Forschungsarbeiten beleuchten aus unterschiedlichen Blickwinkeln die Bedeutung der wechselseitigen Kommunikation und Interaktion von Tumorzellen mit den vaskulären und neuronalen Kompartimenten des Tumorstroma für das Wachstum und die Metastasierung gastrointestinaler Tumoren. Unter Verwendung experimenteller in vitro und in vivo Tumormodelle sowie komplexer ex vivo Kokulturen aus Tumor- und Nervenzellen identifizieren sie Effektoren der Tumorzell-Stroma Interaktion und entschlüsseln dabei molekulare und zellbiologische Wirkungsweisen klinisch äußerst relevanter Liganden-Rezeptor Systeme und Signalmoleküle, die im translationalen Ansatz vielversprechende Kandidaten für die Evaluierung sowohl prognostischer Parameter als auch therapeutischer Zielmoleküle zur Hemmung des Tumorwachstums und der Metastasierung entlang der Blutgefäße und Nervenbahnen darstellen und darüber hinaus als Modellsysteme zur Erklärung spezifischer Resistenzmechanismen zielgerichteter antiangiogener Therapien dienen. Im Detail werden im Kontext der wechselseitigen Tumorzell-Stroma Interaktion die pleiotropen Effekte des krankheitsspezifischen VEGF Homologs PlGF auf die Bildung von Blut- und Lymphgefäßen und die lymphatische Metastasierung charakterisiert, und die Rolle von PlGF als prognostischer Biomarker, therapeutisches Zielmolekül und Mediator der Resistenzentwicklung gegen antiangiogene Therapien evaluiert. Darüber hinaus wird eine wesentliche Funktion des (lymph)endothelspezifischen Ang2-Tie2 Liganden-Rezeptor Systems für die Lymphangiogenese und die lymphatische Metastasierung beschrieben, und die Bedeutung des Fibronektin Rezeptors α5β1 Integrin für die Wachstumskontrolle im Rahmen der Interaktion von Tumorzellen mit der stromalen Extrazellularmatrix untersucht. Schließlich wird erstmalig mit der Charakterisierung der aus der Neurogenese bekannten axon guidance Moleküle Slit2 und Robo ein entwicklungsbiologisch konserviertes Liganden-Rezeptor System vorgestellt, das die unmittelbare Interaktion von Tumorzellen mit dem neuronalen Netzwerk des Tumorstroma beeinflusst und auf diese Weise neurale Invasion als eigenständigen Metastasierungsweg in Tumoren reguliert.

The reciprocal communication and interaction of tumor cells with the vascular and neuronal compartment within the stromal tumor microenvironment substantially determine growth and metastasis of gastrointestinal tumors. Using in vitro and in vivo tumor models as well as ex vivo co-cultures of tumor cells and freshly isolated neuronal cells, our experimental approaches identified molecular and cellular effectors of the tumor cell-stroma interaction and delineated clinically relevant ligand-receptor systems as attractive prognostic and resistance biomarkers, as well as therapeutic targets to diminish tumor growth and to prevent dissemination of tumor cells along vessels and nerves.