Validated novel pipelines to study linear and non-linear between-site functional brain interaction with application in Parkinsonian gait

Abstract

Over the past years, the focus in the field of functional neuroimaging has shifted to evaluating the patterns of interaction between distinct and specialized brain regions, as interactions contain more information than the mere localization of brain activity. Locomotion is a complex process which relies on the well-coordinated interplay between distributed brain areas. In patients with Parkinson’s disease, this interplay may be disturbed and the gait impaired. One aim of this thesis is, therefore, to characterize cortical interaction patterns within the locomotor network of walking patients with Parkinson’s Disease. Typical workflows for analyzing inter-regional functional connectivity (FC) from magneto- and electroencephalography (M/EEG) recordings involve several sequential processing steps. At each step, researchers are presented with numerous processing methods to choose from, and each decision they make has the potential to significantly impact the outcome of the analysis and its interpretation. In the first two studies that contributed to this thesis, we addressed this problem by evaluating the validity and reliability of various FC analysis pipelines using systematic simulations. The first study compares pipelines that analyze directed and undirected linear FC between predefined brain regions. It shows that the best results are achieved by a pipeline that uses Linearly Constrained Minimum Variance (LCMV) to reconstruct sources, aggregates time series within regions using a fixed number of the strongest principal components, and utilizes robust multivariate FC metrics. Building on this pipeline, the second study expands the scope to the analysis of phase- amplitude coupling (PAC). It demonstrates the potential of a recently introduced method, the anti-symmetrized bispectrum (ASB), to explore PAC between different sites in mixed- signal scenarios. The results of this study provide evidence that the ASB effectively avoids identifying spurious between-site PAC in mixed-signal scenarios while consistently detecting true bivariate interactions of interest. Finally, in the concluding study, we employed the recommended pipeline to examine directed FC within the cortical locomotor network of walking patients with Parkinson’s Disease. The study identifies a decreased information flow from the supplementary motor area to sensory and motor regions, along with increased FC to visuomotor areas. Furthermore, we observed correlations between FC and gait performance, highlighting the relationship between FC and disease severity in Parkinson’s Disease. Additionally, to ensure that our recommendations are readily available to a wide range of practitioners, we introduce the ROIconnect plugin, an open source for the EEGLAB toolbox that implements the methods and pipelines for linear FC and PAC estimation that this thesis recommends.

In den letzten Jahren hat sich auf dem Gebiet der funktionellen neuronalen Bildgebung der Schwerpunkt auf die Auswertung von Interaktionen zwischen spezialisierten Hirnregionen verlagert, da Interaktionen informativer als die bloße Lokalisierung der Hirnaktivität sind. Fortbewegung ist ein komplexer Prozess, der auf dem gut koordinierten Zusammenspiel zwischen verteilten Hirnarealen beruht. Bei Patienten mit Morbus Parkinson kann dieses Zusammenspiel gestört und der Gang beeinträchtigt sein. Ziel dieser Arbeit ist es, die kortikalen Interaktionsmuster im Bewegungsnetzwerk von gehenden Parkinson- Patienten zu charakterisieren. Die Analyse der interregionalen funktionellen Konnektivität (FK) aus Magneto- und Elektroenzephalographie-Aufzeichnungen (M/EEG) umfasst mehrere aufeinander folgende Verarbeitungsschritte. Bei jedem Schritt stehen Forschenden zahlreiche Methoden zur Auswahl. Jede Entscheidung, die sie treffen, kann das Ergebnis der Analyse und deren Interpretation erheblich beeinflussen. In dieser Dissertation befasse ich mich mit diesem Problem, indem ich die Gültigkeit und Zuverlässigkeit verschiedener FK-Analysepipelines mithilfe systematischer Simulationen bewerte. Die erste Studie vergleicht Pipelines, die gerichtete und ungerichtete lineare FK zwischen vordefinierten Gehirnregionen analysieren. Sie zeigt, dass Pipelines, die eine LCMV- Quellenrekonstruktion, die Aggregation von Zeitreihen innerhalb von Regionen unter Verwendung einer festen Anzahl der stärksten Hauptkomponenten und die Verwendung robuster multivariater FK-Metriken umfassen, die besten Ergebnisse erzielen. In der zweiten Studie wird der Anwendungsbereich auf die Analyse der Phasen- Amplituden-Kopplung (PAK) ausgeweitet. Sie demonstriert das Potenzial einer kürzlich eingeführten Methode, des antisymmetrischen Bispektrums (ASB), um PAK zwischen Regionen in Mixed-Signal-Szenarien zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie belegen, dass das ASB die Identifizierung von unechter interregionaler PAK in Szenarien mit gemischten Signalen wirksam vermeidet und gleichzeitig echte bivariate Wechselwirkungen konsequent verlässlich aufdeckt. In der letzten Studie wird die empfohlene Pipeline eingesetzt, um Veränderungen in der gerichteten FK innerhalb des kortikalen motorischen Netzwerks während des Gehens bei Patienten mit Parkinson-Krankheit zu untersuchen. Die Studie zeigt einen verringerten Informationsfluss vom supplementär-motorischen Areal zu sensorischen und motorischen Regionen sowie eine erhöhte FK zu visuomotorischen Arealen. Darüber hinaus werden Korrelationen zwischen der FK und der Gangbeeinträchtigung festgestellt, was den Zusammenhang zwischen FK und dem Schweregrad der Erkrankung bei Morbus Parkinson verdeutlicht. Außerdem stelle ich das ROIconnect-Plugin vor, ein frei verfügbares Tool für die EEGLAB-Toolbox. Dieses Plugin enthält die empfohlenen Methoden und Pipelines für die lineare FK- und PAK-Schätzung, die in dieser Arbeit diskutiert und vorgestellt werden.