Theoretical biology: Modeling and simulation of biological systems and laboratory methods

Abstract

Mathematical modeling and simulation techniques have turned out to be valuable tools for the understanding of complex systems in different areas of research and engineering. In recent years this approach came to application frequently also in biology resulting in the establishment of the research area systems biology. Systems biology tries to understand the behavior of complex biological systems by means of mathematical approaches. This requires the integration of qualitative and quantitative experimental data into coherent models. Currently, systems biology usually investigates biochemical reaction networks of cellular systems. A challenging task is the construction of large models that requires computer-assisted data integration, simulation and evaluation. In this work I have elaborated technical bases for the computer- assisted modeling of biological systems and experimental techniques. For this I have developed the program PyBioS that provides a user-friendly Web application and brings in automation for several important tasks required for the development, implementation, and simulation of cellular models. For the description of cellular reaction systems PyBioS makes use of object-oriented programming, well established methods for the mathematical description of biochemical reaction systems based on ordinary differential equation systems, and novel interfaces to biochemical pathway databases (e.g., Reactome, KEGG). In addition PyBioS provides several different functions for the analysis and visualization. The benefit obtained by mathematical modeling of biological systems using PyBioS is illustrated for segmentation of the body (somitogenesis) as, e.g., taking place during embryogenesis. The parameterized somitogenesis model I have developed comprises three signaling pathways, namely Notch, Wnt, and FGF that are known to be relevant for somitogenesis. The model shows a regular oscillation controlled by extracellular Wnt3a. Below a critical threshold concentration of Wnt3a the oscillation that is controlled by Wnt signaling arrests and approaches a steady state. These findings are conform to experimental observations found during determination of somite boundaries. Besides the analysis of biological systems, modeling strategies can also be used for the evaluation of biotechnological experimental techniques. To study this I have perfomed simulations of DNA array hybridization experiments for the evaluation of critical parameters during subsequent image and data analysis. Therefore I have carried out simulation studies on several error parameters arising in complex hybridization experiments, such as spot shape, spot position and background noise. My results show how measurement errors can be balanced by the analysis tools.

In verschiedenen Bereichen der Natur- und Ingenieurswissenschaften hat sich die mathematische Modellierung als ein geeignetes Werkzeug erwiesen, um komplexe Systeme besser zu verstehen. Dieser Ansatz findet auch immer häufiger Anwendung in der Biologie und führte zur Etablierung der Systembiologie. Die Systembiologie versucht mit Hilfe mathematischer Ansätze das komplexe Verhalten biologischer Systeme besser zu verstehen. Dies erfordert die Integration qualitativer und quantitativer Daten in kohärente Modelle. Derzeit werden in der Systembiologie häufig biochemische Reaktionsnetzwerke zellulärer Systeme betrachtet. Eine besondere Herausforderung stellt dabei die Modellierung grosser Systeme dar, die eine massive, computergestützte Datenintegration, Simulation und Auswertung erfordert. In dieser Arbeit habe ich Grundlagen für die computergestützte Modellierung biologischer Systeme und experimenteller Verfahren erarbeitet. Das von mir hierfür entwickelte Programm PyBioS bietet eine benutzerfreundliche Web-Schnittstelle und automatisiert viele Schritte, die für die Erstellung, Implementierung und Simulation zellulärer Modelle erforderlich sind. Für die Beschreibung der Modelle wurden dabei objektorientierte Ansätze der Informatik, etablierte Methoden der Modellierung biochemischer Reaktionssysteme basierend auf gewöhnlichen Differentialgleichungssystemen, sowie neuartige Schnittstellen zu Datenbanken biochemischer Reaktionswege (z.B. Reactome, KEGG) genutzt bzw. implementiert. Zudem bietet PyBioS verschiedene Funktionalitäten für die Analyse und Visualisierung. Unter Verwendung von PyBioS wird am Beispiel der embryonalen Segmentierung (Somitogenese) gezeigt, wie mathematische Modellierung zum Verständnis biologischer Systeme beitragen kann. Das von mir entwickelte parametrisierte Modell umfasst die Signalwege Notch, Wnt und FGF, von denen bekannt ist, dass sie an der Determinierung der Somitenbildung beteiligt sind. Das Modell zeigt eine von extrazellulärem Wnt3a kontrollierte Oszillation. Unterhalb einer kritischen Wnt3a Konzentration bricht die vom Wnt Signalweg kontrollierte Oszillation ab und geht in einen stationären Zustand über, der den Beobachtungen für die Determination einer Somitengrenze entspricht. Neben der Analyse biologischer Systeme kann Modellierung auch für die Evaluation biotechnologischer, experimenteller Methoden genutzt werden. Dies wurde für DNA-Array Hybridisierungsexperimente genauer untersucht. Anhand simulierter Daten wurden kritische Parameter der anschliessenden Bild- und Datenanlayse bewertet. Hierfür habe ich Simulationsstudien verschiedener experimenteller Parameter komplexer Hybridisierungsexperimente, wie z.B. der Spot-Form und Spot-Position, oder dem Hintergrundrauschen, durchgeführt. Meine Ergebnisse zeigen, wie Messfehler anhand geeingeter Analyseprogramme kompensiert werden können.