Plasticity of neuronal gamma-oscillations via the specific cellular plasticity of parvalbumin-positive interneurons

Abstract

The synchronization of cellular activity during neuronal oscillations is considered an established mechanism of central nervous system processes. In particular, oscillations in the gamma-frequency range (30 – 80 Hertz) are regarded as biomarkers for cognitive abilities, as their spectral amplitude correlates with cortical performance in health and disease. However, it remains elusive to what extent synaptic plasticity, as occurs following learning, can influence the spectral amplitude of gamma-oscillations, and whether there is an identifiable cellular basis for the plasticity of gamma-oscillations. This work presents a robust protocol for quantifying and mechanistically dissecting the long-term, activity-dependent increase in amplitude of ex vivo gamma-oscillations ("gamma-potentiation") using electrophysiological recordings. In acute brain slices from the mouse hippocampus, it is demonstrated that the one-time induction of gamma-oscillations leads to a long-lasting increase in the spectral amplitude of subsequent gamma-oscillations. Using pharmacological and genetic interventions it is demonstrated that gamma-potentiation can be fully explained by activity-dependent plasticity of glutamatergic synapses onto parvalbumin-positive interneurons (PVI). Two cell-type-specific metabotropic pathways specific to PVIs are required for gamma-potentiation: A canonical Gq-pathway activated by group I metabotropic glutamate receptors that re-cruits protein kinase C, and a Gi-sensitive pathway that recruits protein kinase A. Ulti-mately, gamma-potentiation is mediated by a conductance increase of calcium-permeable AMPA receptors on PVIs. This work identifies a mutual relationship between synaptic plasticity of PVIs and network plasticity of gamma-oscillations: Gamma-oscillations induce plasticity in PVIs, which translates to an increased spectral amplitude of subsequent gamma-oscillations. This principle of cell-to-network plasticity holds potential for an improved understand-ing of memory processes in health, adds to current models of neuropsychiatric patho-physiology and, finally, may guide future therapeutic strategies.

Die Synchronisierung zellulärer Aktivitäten während neuronaler Oszillationen gilt als etablierter Mechanismus zentralnervöser Prozesse. Insbesondere Oszillationen im Gamma-Frequenzbereich (30 – 80 Hertz) gelten als Biomarker für kognitive Fähigkeiten, da ihre spektrale Amplitude im Gesunden wie im Krankheitszustand mit kortikaler Leistung korreliert. Hierbei blieb bisher unerforscht, inwiefern synaptische Plastizitätsprozesse, wie sie z.B. nach Lernvorgängen auftreten, die spektrale Amplitude von Gamma-Oszillationen beeinflussen können, und ob es eine identifizierbare zelluläre Grundlage für eine solche Plastizität von Gamma-Oszillationen gibt. In dieser Arbeit wird ein robustes Protokoll vorgestellt, mit der die dauerhafte, aktivitäts-abhängige Amplituden-Zunahme von ex vivo Gamma-Oszillationen („Gamma-Potenzierung“) in elektrophysiologischen Aufnahmen quantifiziert und mechanistisch aufgeschlüsselt wurde. In akuten Hirnschnitten vom Hippocampus der Maus wird demonstriert, dass die einmalige Induktion von Gamma-Oszillationen zu einer Zunahme der spektralen Amplitude späterer Gamma-Oszillationen führt. Mit Hilfe pharmakologischer und genetischer Interventionen wird aufgezeigt, dass Gamma-Potenzierung komplett erklärt werden kann durch die aktivitäts-abhängige Plastizität glutamaterger Synapsen auf Parvalbumin-positive Interneurone (PVI). Hierbei werden zwei zelltyp-spezifische metabotrope Signalwege in PVIs benötigt: Ein kanonischer Gq-Signalweg, der durch Gruppe I metabotrope Glutamatrezeptoren aktiviert wird und die Protein Kinase C rekrutiert, sowie ein Gi-sensitiver Signalweg, welcher die Protein Kinase A rekrutiert. Schlussendlich wird Gamma-Potenzierung durch eine Zunahme der Leitfähigkeit Kalzium-permeabler AMPA-Rezeptoren auf PVIs vermittelt. Diese Arbeit identifiziert eine wechselseitige Beziehung zwischen der synaptischen Plastizität von PVIs und der Netzwerk-Plastizität von Gamma-Oszillationen: Gamma-Oszillationen induzieren Plastizität auf PVIs, welche in eine erhöhte spektrale Amplitude folgender Gamma-Oszillationen übersetzt wird. Ein solches Prinzip der Zell-zu-Netzwerk Plastizität birgt Potenzial für ein verbessertes Verständnis von Lernprozessen im Gesunden, erweitert aktuelle Modelle neuropsychiatrischer Pathophysiologie und kann letztendlich zukünftige therapeutische Strategien leiten.