Prognostische und therapeutische Bedeutung des Subtyp-Switches nach neurochirurgischer Operation spinaler und zerebraler Metastasen des primären Mammakarzinoms

Abstract

Einleitung: Spinale und zerebrale Metastasen können als Folge eines Mammakarzinoms, dem häufigsten Malignom der Frau, auftreten. Die Expression von HR und HER2 trägt maßgeblich zum Krankheitsverlauf und zur Therapieentscheidung bei. Im Laufe der Erkrankung kann eine relevante Diskordanz der Subtyp-Expression vom Primarius zur Metastase auftreten (Subtyp- Switch) und sollte in der darauffolgenden Therapie berücksichtigt werden. Das Ziel dieser Arbeit ist i) die Analyse der unterschiedlichen Subtypen in Bezug auf die anatomische Lokalisation der Metastase, ii) die Häufigkeit eines Subtyp-Switches anhand neurochirurgisch behandelter Patientinnen festzustellen sowie dessen Einfluss auf iii) die Anpassung einer individualisierten Therapie und der Prognose infolge einer Operation. Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Auswertung von Patientinnen mit primären Mammakarzinom und spinaler oder zerebraler Metastase, die in der Klinik für Neurochirurgie der Charité- Universitätsmedizin Berlin zwischen 2005 und 2021 operativ versorgt wurden. Mithilfe MRT und CT wurde die Lokalisation der Metastasen ermittelt. Mithilfe der pathologischen Befunde erfolgte die Feststellung der molekularen Subtypen. Die Daten wurden deskriptiv und unter Verwendung von Student‘s-T-Tests und Kaplan-Meier-Methode für Gesamtüberleben, post-progressionsfreies (pPFS) und postoperatives Überleben ausgewertet. Ergebnisse: Von 192 Patientinnen hatten 95 spinale und 97 zerebrale Metastasen, Durchschnittsalter betrug 62,9 bzw. 52,9 Jahre. Subtyp-Status wurde bei 25 spinalen und 46 zerebralen Metastasen ermittelt. Subtypen wurden am häufigsten in den nachfolgenden Lokalisationen exprimiert: „HR+/HER2+“ bei ossären Metastasen mit epiduralem Anteil und infratentoriellen Metastasen, „HR+/HER2–“ bei ossären Metastasen mit epiduralem Anteil und supratentoriellen Metastasen, „HR–/HER2+“ bei rein ossären Metastasen und supratentoriellen Metastasen sowie „HR–/HER2–“ bei ossären Metastasen mit epiduralem Anteil und supratentoriellen Metastasen. Einen Subtyp-Switch wiesen 32 % der spinalen und 39 % der zerebralen Metastasen auf. In 61 % bzw. 75 % der Fälle mit spinalen bzw. zerebralen Metastasen wurde eine individualisierte Therapie basierend auf den Subtyp-Switch verfolgt. Spinale bzw. zerebrale Metastasen mit Subtyp-Switch hatten ein medianes pPFS von 12 Monaten und ohne Switch von 22 Monaten bzw. 11 Monaten (LogRank Test: p=0,2071 bzw. p=0,8444). Bei Subtyp-Switch mit einer individualisierten Therapieanpassung betrug das pPFS 12 Monate und ohne 31 Monate (LogRank Test:p=0,8699). Schlussfolgerung: Ein therapeutisch bedeutsamer Subtyp-Switch spinaler und zerebraler Metastasen beim Mammakarzinom betrifft ca. 1/3 der Patientinnen. Die Lokalisation der Metastasen lässt keine verlässlichen Rückschlüsse zum Subtyp-Status zu. Im Falle einer therapeutischen Konsequenz ist die Indikation zur histologischen Sicherung großzügig zu stellen. Die prognostische Bedeutung eines Subtyp-Switches muss anhand größerer Kohorten analysiert werden.

Introduction: Breast Cancer is the most common malignancy in women, which metastasizes often in bones and the brain. The expression of HR and HER2 is a major contributor to disease progression and treatment decision. However, subtype switching from primary tumor to metastases can occur and should be considered in subsequent therapy. The Goal of this work is i) to analyze the different subtypes in relation to the anatomical localization of the metastases, ii) to determine the incidence of a subtype switch based on neurosurgical patients and its influence on iii) the adaptation of an individualized therapy and the prognosis following neurosurgery. Methods: Breast cancer patients with spinal or cerebral metastases, who underwent neurosurgical treatment at the Department of Neurosurgery at Charité-Universitätsmedizin Berlin between 2005 and 2021 were evaluated in a retrospective study. MRI and CT were used to determine the localization of spinal or cerebral metastases. Pathology reports were used to assess the molecular subtypes of primary tumor and metastases. The data were analyzed descriptively and by using the following statistical tests: student’s t-test and Kaplan-Meier method for overall survival, post-progression free survival (pPFS) and postoperative survival. Results: Out of 192 patients screened, 95 had spinal and 97 had cerebral metastases, with a mean age of 62,9 and 52,9 years, respectively. 25 out of 95 spinal and 46 out of 97 cerebral metastases with subtype status were further examined. The subtypes were most frequently expressed in the following localizations: “HR+/HER2+” in osseous metastases with an epidural component and infratentorial metastases, “HR+/HER2–” in osseous metastases with an epidural component and supratentorial metastases, “HR–/HER2+” in osseous-only metastases and supratentorial metastases and “HR–/HER2–” in osseous metastases with an epidural component and supratentorial metastases. A subtype switch occurred in 32 % of spinal and 39 % of cerebral metastases. In 61 % of spinal and 75 % of cerebral metastases an individualized therapy was pursued based on the subtype switch. Spinal metastases with a subtype switch had a median pPFS of 12 months and without a switch of 22 months (LogRank test: p=0,2071). Cerebral metastases with a subtype switch had a median pPFS of 12 months and without a switch of 11 months (LogRank test: p=0,8444). Patients with a subtype switch and an individualized therapy had a pPFS of 12 months and without individualized therapy of 31 months (LogRank test: p=0,8699).Conclusions: Approximately 1/3 of patients with spinal and cerebral metastases from breast cancer experience a therapeutically relevant subtype switch. The localization of metastases is not a reliable predictor of the subtype status. The indication for histological confirmation should be generous in case of a therapeutic consequence. For a better assessment of the prognosis in subtype switching, a larger cohort should be analyzed.