Der Einfluss einer Inhibition des Zytokins Interleukin-2 auf die Hämodynamik nach Myokardinfarkt im Rattenmodell

Abstract

Die kardiodepressive Wirkung vieler Zytokine und ihre erhöhten Serumspiegel bei einer Vielzahl kardiologischer Erkrankungen sind schon seit mehreren Jahren bekannt. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle des Zytokins Interleukin-2 (IL-2) bei 90 männlichen Sprague Dawley-Ratten nach einem Myokardinfarkt untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde über vier unterschiedlichen Zeiträume (6 Stunden, 24 Stunden, 6 Tage und 3 Wochen) nach einem operativ ausgelösten Myokardinfarkt endogenes IL-2 durch IL2-IgG2b (ein IL-2 Fusionsprotein) in vivo funktionell inhibiert. Anschließend wurden die Tiere erneut narkotisiert und mittels Linksherzkatheter hämodynamisch charakterisiert und die Herzen dann exzidiert und immunhistologisch und histochemisch zum Nachweis von IL-1beta, IL-2, TNF-alpha und Kollagen aufgearbeiten. Mit dieser Arbeit konnte erstmals der Nachweis auf Proteinebene erbracht werden, dass schon in der frühen akuten inflammatorischen Phase nach einem Herzinfarkt vermehrt IL-2 im Myokard zu finden ist und dass dessen Menge in der folgenden Granulationsphase sogar weiter zunimmt. Dabei konnte gezeigt werden: 1\. Durch eine Inhibition von IL-2 konnte eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik in allen vier Untersuchungszeiträumen nachgewiesen werden. (Steigerung gegenüber Kontrollen in Prozent: LVP + 21-51 %, Kontraktilität + 74,4 - 32,2 %, Relaxation + 80 - 46 %). Am ausgeprägtesten waren diese Effekte in der sehr frühen Phase (6 Stunden) nach einem Infarkt. 2\. Es konnte ein histologisches Korrelat zu der verbesserten Herzfunktion in diesen Phasen gefunden werden. So war durch eine IL-2-Inhibition die Menge des kardiodepressiven Zytokins IL-1beta nach 24 Stunden signifikant reduziert (um 77%). Nach drei Wochen wiesen mit IL2-IgG2b behandelte Tiere eine signifikant geringer ausgeprägte reaktive Fibrose im nichtinfarzierten Myokard (Reduktion um 40%) auf bei kaum beeinflusster reparativer Fibrose im Infarktbereich. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede in den Gruppen hinsichtlich der Letalität oder der Infarktgröße (40 - 45 % der Gesamtfläche des linken Ventrikels). Eine direkte positiv inotrope Wirkung des verwendeten IL2-IgG2b konnte ausgeschlossen werden. Daher meinen wir, dass IL-2 und die IL-2 ausgelöste Aktivierung weiterer Zytokine eine bedeutende Rolle bei der linksvenrikulären Dysfunktion nach einem Myokardinfarkt zukommen.

The cardiodepressant effects of many cytokines and their increased serum levels in severeal cardiological diseases have been well known for several years. In this context we investigated the role of the cytokine Interleukin-2 (IL-2) in 90 male Sprague Dawley rats after myocardial infarction. In this experiment we inhibited endogenic IL-2 in vivo by using IL2-IgG2b (an IL-2 fusion proteine) while four different periods of time (6 hours, 24 hours, 6 days and 3 weeks). Afterwards the animals were anesthetized for a second time and hemodynamicly assesed using a cardiac catheter. Finally the hearts were excised and forwarded for immunhistological and histochemical studies regarding IL-1beta, IL-2, TNF-alpha and collagen. This is the first publication showing on a proteine level that IL-2 is increased in myocardial tissue after myocardial infarction in the early inflammatory phase and is even more increasing in the phase of granulation thereafter. It could be shown: 1. By inhibiting IL-2, the animals hemodynamics could be improved significantly at every time point examined (improvement compared to controlls in per cent: left ventricular pressure + 21-51 %, contractility + 74,4 - 32,2 %, relaxation + 80 - 46 %). The effect was marked at the very early phase (6 hours post MI). 2\. We showed that improvement of left ventricular function correlated with our histological findings. For example the amount of the cardiodepressive cytokine IL-1beta within cardiac tissue was reduced just after 24 hours in the treated group (by 77%). After three weeks animals treated with IL2-IgG2b showed a signifivantly reduced reactive fibrosis in the non-infarcted myocardium compared to controls (reduced by 40%). The reparative fibrosis in the infarcted myocardium remained unchanged. No significant differences between the groups regarding lethality or size of infarction (approx. 40-45 % of the left ventricle) were seen. A positive inotropice effect of the IL2-IgG2b used was ruled out. Thus we conclude that IL-2 and the IL-2 triggered activation of further cardiodepressant cytokines play an important role in left ventricular dysfunction post MI.