Seit Mitte der neunziger Jahre werden Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 (AT1)-Antagonisten, auch Sartane genannt, als neue Wirkstoffklasse in der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass AT1-Antagonisten positive Effekte auf eine Insulinresistenz haben. Die zugrunde liegenden, molekularen Mechanismen dieser Prozesse sind jedoch weitgehend unbekannt. Einige Sartane zeigten pleiotrope Effekte bei in-vitro Untersuchungen in Adipozytendifferenzierung. Es konnte eine agonistische Aktivität am Peroxisomen Proliferator-Aktivierten Rezeptor gamma (PPARγ) festgestellt werden. PPARγ ist ein nukleärer Hormonrezeptor, dessen Funktion als transkriptioneller Regulator eine bedeutende Rolle im Lipid- und Glukosestoffwechsel spielt. Aktiviert durch synthetische Liganden wie Thiazolidindione, auch Glitazone genannt, verbessert PPARγ die Insulinsensitivität. Der Wirkstoff Telmisartan (IUPAC-Name: 4'-[(1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H- benz[d]imidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure) zeigte sich unter den Sartanen als potentester PPARγ-Ligand mit partiell agonistischen Eigenschaften, aus welchem Grund er für diese Arbeit als Leitstruktur für die Entwicklung neuartiger PPARγ-Agonisten ausgewählt wurde. Diese neue Wirkstoffgruppe wird nach dem Prinzip der selektiven Estrogenrezeptormodulatoren als selektive PPARγ-Modulatoren (SPPARγMs) bezeichnet. Ihnen wird bei gleicher Wirksamkeit ein verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu den vollen Agonisten, den Glitazonen, zugeschrieben. Im Mittelpunkt dieser Arbeit standen die Synthese von Verbindungen und deren pharmakologische Untersuchung in etablierten in-vitro Versuchsmodellen. Zunächst wurde eine Struktur-Wirkungs-Untersuchung von Telmisartan-fragmenten durchgeführt, um relevante Strukturmerkmale zu identifizieren, welche für die PPARγ-Aktivierung ausschlaggebend sind. Dafür wurde das Wirkstoffmolekül in vier Bereiche untergliedert: das zentrale Benzimidazol und die verschiedenen Reste in Position 1, 2 und 6. Aus diesen ersten Ergebnissen wurde ein Grundgerüst (4'-[(2-Propyl-1H- benzimidazol-1-yl)methyl]biphenyl-2-carbonsäure) erstellt, das als essentiell für die Rezeptoraktivierung angesehen werden kann. Anschließend wurden Modifizierungen und Erweiterungen dieses Grundgerüstes an den genannten Positionen durchgeführt. Als besonders wichtig für die PPARγ-Aktivierung wurde die Position 2 identifiziert. Der Methylgruppe in Position 4 wird ein positiver Einfluss hingehend einer partiellen Rezeptoraktivität zugeschrieben. Veränderungen an den Positionen 5 und 6 ergaben eine erhöhte Wirksamkeit auf Seiten der 6-substituierten Verbindungen. Neben der Beobachtung, dass lipophile Reste in Position 5 und 6 für eine Potenzerhöhung sorgten, zeigte an diesen Positionen ein H-Brückenakzeptor eine höhere Wirksamkeit als ein H-Brückendonor. Die Ergebnisse dieser Arbeit bieten eine Grundlage für zukünftige SPPARγM-Wirkstoffentwicklung, die in der Behandlung des metabolischen Syndroms einen wichtigen Stellenwert erhalten können.
Since the mid of 1990's angiotensin-II-receptor type 1 (AT1) antagonists, also known as sartans, are used for treatment of hypertension. They have been shown to exhibit positive effects on the state of insulin resistance. However, the underlying molecular mechanism of this process is widley unknown. A subgroup of sartans demonstrate pleiotropic effects in in-vitro assays like adipocyte differentiation. They could be identified as Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma (PPARγ) agonists. PPARγ is a nuclear hormone receptor, which plays a central role in lipid- and glucose homeostasis. Activated by synthetic ligands like thiazolidindiones, also known as glitazones, PPARγ improves insulin sensitivity. The compound telmisartan (IUPAC name: 4'-[(1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H- benzo[d]imidazole]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid) was identified as the most potent PPARγ activating sartan with partial agonistic activity, for which reason it was chosen as lead structure for development of novel PPARγ-ligands. This new class of compounds is termed analogously to the concept of selective estrogen receptor modulators as selective PPARγ modulators. They are considered as compounds with an improved side effect profile, compared to full agonists like glitazones, and maintenance of their clinical efficacy. The focus of this work was the synthesis of compounds and their pharmacological testing in established in-vitro assays. Initially, several fragments of telmisartan are investigated, to identify the structural components with relevant PPARγ activity. Thus, the molecule was partitioned into four sections: the central benzimidazole and its different moieties in position 1, 2 and 6. From the first results a basic scaffold (4'-[(2-Propyl- 1H-benzo[d]imidazole-1-yl)methyl]biphenyl-2-carboxylic acid) was created, which was considered as the most essential structure for receptor activity. This was followed by modifications and extensions on above mentioned positions. Results showed a high impact of position 2 on PPARγ activation. The methyl group in position 4 positively influenced receptor activity towards partial agonism. Introducing lipophilic moieties at position 5 and 6 increased efficacy, meanwhile a shift of the moieties from position 6 to 5 led to a diminished activity. Further studies showed a preference of an H-bond acceptor to an H-bond donor at these positions. The data obtained in this structure activity relationship study provide the basis for the development of new SPPARγMs, which could be used for the treatment of the metabolic syndrome in the future.
