Die Entwicklung T-Zell basierter Immmuntherapien durch optimierte Isolation und Analyse von HLA Liganden

Abstract

Die in dieser Arbeit zusammengeführten Publikationen illustrieren in anschaulicher Art und Weise wie TZR-basierte Immuntherapien einen immer größeren Stellenwert in der Therapie von malignen Erkrankungen einnehmen. In den ersten Arbeiten wurde sehr deutlich der Stellenwert der Immunpeptidomik unterstrichen, welche vor allem durch technische Weiterentwicklungen in der Isolation und Analyse von HLA Liganden die eigene Sensitivität weiter verbesserte. Hierdurch wird die Immunpeptidomik zum idealen Werkzeug, welches tumorspezifische Targets definieren kann, indem es nicht nur die Abundanz von HLA Liganden abschätzt, sondern auch deren Veränderungen nach unterschiedlichen biologischen oder pharmakologischen Stimuli nachverfolgen kann. Dieser Aspekte wurde im dritten und vierten Manuskript sehr klar erläutert, da es hier gelang das Immunpeptidom mittels epigenetischer Modulatoren so zu verändern, dass es die Immunevasion umkehren konnte und neue Subgruppen von tumorspezifischen HLA Liganden definierte. Für Tyrosinkinaseinhibitoren dagegen konnten wir zeigen, dass deren spezifische Inhibition eines Signalweges auch zu einer definierten Präsentation von Peptiden aus dem Pathway nach sich zieht. Darüber hinaus liefert die Immunpeptidomik auch wertvolle Informationen über potenzielle off-Targets mit deren Hilfe die Spezifität einer TZR-basierten Therapie genauer eingeschätzt wird, um höhergradige Toxizitäten zu vermeiden. Daher ist der Einsatz der Immunpeptidomik bereits heute eine unumgängliche Methode, welche die Entwicklung eines jeden TZR-basierten spezifischen Therapeutikums begleiten sollte wie die erfolgreiche Umsetzung u.a. in meinen Arbeiten zur NDC80 spezifischen TZR-imitierenden CAR-T Zelle bereits belegt hat. Hier wurde erstmals systematisch ein tumoragnostischer HLA Ligand unabhängig von der Art des Quellproteins identifiziert, welcher eine spezifische Elimination von Tumorzellen erlaubt, obwohl NDC80 auch in gesunden Zellen nachgewiesen werden kann. Das große therapeutische Fenster durch die unterschiedliche Prozessierung in Tumorzellen und dem Normalgewebe erlaubt somit die Nutzung eines bisher unbeachteten Targets, welches erst durch die Immunpeptidomik klar definiert werden konnte. 88 Der Stellenwert der Immunpeptidomik wird vermutlich in den kommenden Jahren noch weiter zunehmen, da durch die immer bessere Sensitivität der Massenspektrometrie und optimierte Isolationsmethoden die benötigten Zellzahlen für derartige Analysen immer kleiner werden und somit auch immunpeptidomische Analysen aus zirkulierenden Tumorzellen schon bald möglich sein könnten. Kurzum, die massenspektrometrische Analyse von HLA Liganden ist und bleibt der Goldstandard für die Entwicklung TZR-basierter Immuntherapien und sollte bei der Entwicklung dieser Therapeutika immer integriert werden. Die Erfolge der präklinischen, translationalen und klinischen Forschung der vergangenen Jahre zu welchen auch meine Arbeiten entscheidend beigetragen haben, belegen, dass die Zulassung weiterer TZR- basierter Wirkstoffe inklusive der TZR-imitierenden CAR T Zellen für die Behandlung maligner Erkrankungen nur eine Frage der Zeit ist.