Das MECP2-IRAK1-Duplikationssyndrom: Systematische Literaturrecherche und Untersuchung des IRAK1-kontrollierten NF-κB-Signalwegs

Abstract

Es gibt zahlreiche Beschreibungen von Patienten mit MECP2-Duplikationssyndrom (MDS), die neben einem charakteristischen neurologischen Phänotyp häufig auch an wiederkehrenden und schweren Infektionen mit starker Entzündung, insbesondere der Atemwege, leiden. Die Pathogenese dieser gehäuften Infektionen ist noch nicht geklärt. Beinahe alle Patienten weisen auch eine Duplikation des benachbarten IRAK1-Gens auf, welches das IRAK1-Protein kodiert. IRAK1 spielt eine Rolle im proinflammatorischen kanonischen NF-κB-Signalweg. Wir stellten die Hypothese auf, dass die Duplikation von IRAK1 zu einer vermehrten NF-κB-vermittelten Inflammation bei Patienten mit MECP2/IRAK1-Duplikation führt. Wir führten erstmals eine systematische Literaturrecherche durch und verglichen den neurologischen und infektiologischen Phänotyp der bereits beschriebenen Patienten mit MECP2/IRAK1-Duplikationssyndrom. Zudem untersuchten wir den Einfluss der Überexpression von IRAK1 auf die kanonische NF-κB-Signalübertragung, indem die Produktion proinflammatorischer Zytokine gemessen und die IRAK1-Phosphorylierung und -Degradierung sowie der IκBα-Abbau nach Stimulation mit IL-1β und TLR-Agonisten in immortalisierten SV40-Fibroblasten, PBMC und Vollblut von 9 Patienten gemessen wurden. In der Literatur wurden bislang 546 Patienten beschrieben, davon 506 (93%) männliche und 40 (7%) weibliche Patienten. 78% (374/479) litten an wiederkehrenden oder schweren Infektionen, insbesondere der Atemwege, mit einem Unterschied in der Häufigkeit zwischen weiblichen (55%) und männlichen (83%) Patienten. Patienten wiesen eine Verdopplung bis Verdreifachung von IRAK1-Protein in Fibroblasten auf. Patienten und Kontrollen wiesen nach Stimulation mit IL-1β die gleichen Muster bei IRAK1-Phosphorylierung und -Abbau sowie IκBα-Abbau auf. Sowohl Patienten als auch gesunde Kontrollen zeigten eine ähnliche IL-6- und IL-8-Produktion nach Stimulation mit IL-1β und TLR2/6-Agonisten in SV40-Fibroblasten. In PBMC und Vollblut war die Zytokinproduktion nach Stimulation mit IL-1β und TLR4 und TLR2/6-Agonisten bei Patienten und Kontrollen gleich. Zusammenfassend konnten wir in unserer Kohorte keine Hinweise auf eine verstärkte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs bei MECP2/IRAK1-duplizierten Patienten finden. Daher gehen wir davon aus, dass diese Patienten nicht von einer therapeutischen Unterdrückung dieses Signalweges profitieren.

There are numerous descriptions of patients with MECP2 duplication syndrome (MDS) who, in addition to a characteristic neurological phenotype, often suffer from recurrent and severe infections with strong inflammation, particularly of the respiratory tract. The pathogenesis of these clustered infections is not yet clear. Nearly all patients also have a duplication of the adjacent IRAK1 gene, which encodes the IRAK1 protein. IRAK1 plays a role in the proinflammatory canonical NF-κB signaling pathway. We hypothesized that duplication of IRAK1 leads to increased NF-κB-mediated inflammation in patients with MECP2/IRAK1 duplication. We performed a systematic literature review for the first time and compared the neurological and infectious phenotype of previously described patients with MECP2 duplication syndrome. In addition, we investigated the impact of IRAK1 overexpression on canonical NF-κB signaling by measuring proinflammatory cytokine production and IRAK1 phosphorylation and degradation and IκBα degradation after stimulation with IL-1β and TLR agonists in immortalized SV40 fibroblasts, PBMC, and whole blood from 9 patients. To date, 546 patients have been described in the literature, of whom 506 (93%) were male and 40 (7%) were female. 78% (374/479) suffered from recurrent or severe infections, especially respiratory, with a difference in frequency between female (55%) and male (83%) patients. Patients exhibited a doubling to tripling of IRAK1 protein in fibroblasts. Patients and controls showed the same patterns of IRAK1 phosphorylation and degradation and IκBα degradation after stimulation with IL-1β. Both patients and healthy controls showed similar IL-6 and IL-8 production after stimulation with IL-1β and TLR2/6 agonists in SV40 fibroblasts. In PBMC and whole blood, cytokine production after stimulation with IL-1β and TLR4 and TLR2/6 agonists was the same in patients and controls. In summary, we found no evidence of enhanced activation of the NF-κB pathway in MECP2/IRAK1-duplicated patients in our cohort. Therefore, we assume that these patients do not benefit from therapeutic suppression of this pathway.