Functional connectivity dynamics in anti-NMDA receptor encephalitis

Abstract

Anti-NMDA receptor encephalitis (NMDARE) is an autoimmune disorder marked by the production of antibodies against the NMDA receptor, an ionotropic glutamate receptor in the central nervous system. NMDA receptors play a crucial role in synaptic plasticity and neurotransmission. The presence of these auto-antibodies results in decreased NMDA receptor levels, leading to diverse neurological and psychiatric manifestations including psychosis, seizures, and movement disorders. Routine clinical structural magnetic resonance imaging (MRI) often fails to detect abnormalities despite severe disease manifestation. Conversely, advanced imaging methods like resting-state functional MRI consistently reveal disrupted functional connectivity (FC) associated with disease symptoms. In general, resting-state FC refers to the temporal coherence of intrinsic, spontaneous brain signals across different regions. Traditional FC analysis are limited to a static view of brain activity as they average FC over the entire scan. In contrast, new dynamic time-resolved analysis methods capture temporal fluctuations in FC, providing valuable insights into the dynamic nature of brain activity with increased temporal resolution. This thesis work applied these novel methodological advancements to study functional dynamics and its clinical relevance in NMDARE patients from two perspectives: In Study I, spatial and temporal patterns of four major FC states were identified and compared between patients and healthy controls. In Study II, a novel, graph-based method was used to investigate alterations in the sequence of state exploration, which refers to transitions between different patterns of spontaneous brain activity over time. In Study I, NMDARE patients exhibited alterations in FC in three out of four states, along with a shift in the amount of time spent in different states. Patients also showed increased volatility in state transitions, correlating with disease severity. Using machine learning, dynamic FC models outperformed static models in discriminating patients from controls. These findings highlight state-dependent changes and distinct dynamic profile of state dynamics in NMDARE. Study II complemented these findings and further investigated alterations in the dynamics of state exploration and transition trajectories, revealing reduced resilience of state transitions and compromised transition networks associated with disease severity. Overall, our analyses demonstrate that NMDARE is linked to a clinically significant destabilization of brain state transitions, providing new insights into the functional reorganization of brain dynamics in this disease. Moreover, our results highlight the potential of time-resolved FC analyses as a means of identifying novel biomarkers in NMDARE and other neuropsychiatric disorders.

Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis (NMDARE) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Bildung von Auto-Antikörpern gegen den NMDA-Rezeptor gekennzeichnet ist. NMDA-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamatrezeptoren des zentralen Nervensystems und spielen eine entscheidende Rolle in der synaptischen Plastizität und Neurotransmission. Die Bildung dieser Antikörper führt zu einer Verringerung der Anzahl von NMDA-Rezeptoren, was sich in schwerwiegenden neurologischen und psychiatrischen Symptomen wie Psychosen, Krampfanfällen und Bewegungsstörungen manifestiert. Klinische Routineuntersuchungen mittels struktureller Magnetresonanztomographie (MRT) zeigen trotz dieser Erkrankungsschwere typischerweise keine Auffälligkeiten. Dagegen zeigen Verfahren wie funktionelles MRT (fMRT) konsistente Veränderungen der funktionellen Konnektivität (FC), die mit Krankheitssymptomen korrelieren. Im Allgemeinen beschreibt FC die zeitliche Kohärenz zwischen den Signalen verschiedener Hirnregionen. Hierbei mitteln herkömmliche Analysen die FC über den gesamten Scan, was einer statischen Beschreibung von Hirnaktivität entspricht. Im Gegensatz dazu erfassen neue, zeitaufgelöste Methoden Fluktuationen der FC und liefern so wertvolle Einblicke in die Dynamik von Hirnaktivität. Die vorliegende Arbeit untersucht Veränderungen in der dynamischen FC bei NMDARE-Patienten aus zwei Perspektiven: In Studie I wurden räumliche und zeitliche Muster der vier Hauptkonnektivitätszustände identifiziert und zwischen Gesunden und Patienten verglichen. In Studie II wurde eine neuartige, graphenbasierte Methode verwendet, um Veränderungen in der Explorationsabfolge funktioneller Hirnzustände zu untersuchen. In Studie I zeigten NMDARE-Patienten Veränderungen in drei von vier Zuständen sowie Unterschiede in der Verweildauer in den verschiedenen Hirnzuständen. Die Patienten zeigten auch eine erhöhte Volatilität in den Zustandsübergängen, die mit der Schwere der Erkrankung korrelierte. Beim Einsatz von maschinellem Lernen schnitten dynamische FC-Modelle bei der Unterscheidung zwischen Patienten und Kontrollen besser ab als statische Modelle. Diese Ergebnisse verdeutlichen zustandsabhängige Veränderungen und das spezifische dynamische FC-Profil bei NMDARE. Studie II baut auf diesen Erkenntnissen auf und untersuchte speziell Veränderungen in der Dynamik der Exploration von Konnektivitätszuständen sowie deren Übergangsmuster. Hier zeigten Patienten eine verringerte Stabilität der Zustandsübergänge, die ebenfalls mit der Erkrankungsschwere korrelierte. Insgesamt zeigen unsere Analysen, dass NMDARE mit einer klinisch signifikanten Destabilisierung funktioneller Hirnzustände verbunden ist. Damit liefern sie wichtige Erkenntnisse über die funktionelle Reorganisation von Hirnaktivität bei der Erkrankung. Darüber hinaus unterstreichen unsere Ergebnisse auch das Potenzial von zeitabhängigen FC-Analysen zur Identifizierung neuer Biomarker bei NMDARE und anderen neuropsychiatrischen Störungen.