Untersuchung der Assoziation zwischen Polymorphismen des Glucocorticoidrezeptor-Gens und der Lebensqualität in Patienten mit Cushing-Syndrom

Abstract

CONTEXT: Chronic hypercortisolism in patients with endogenous Cushing's syndrome (CS) predisposes them to psychiatric and neurocognitive disorders leading to impaired quality of life. Since quality of life does not significantly improve after remission in some patients, there are likely to be other influencing factors besides cortisol excess. In our study, we investigated the single nucleotide polymorphisms (BclI, N363S, ER22/23EK, and A3669G) of the glucocorticoid receptor gene because their receptor protein variants have been shown to differ in their sensitivity to cortisol. Thus, we aimed to analyze whether there is an association between the glucocorticoid receptor polymorphisms, quality of life, and recovery after remission in patients with CS. METHODS: For the cross-sectional study of this multicenter investigation, we were able to include 295 patients with endogenous CS (81 of them with active CS and 214 in remission) from three sites of the German Cushing Registry. The longitudinal analysis includes 120 patients from the cross-sectional study who were examined at registry entry and after 1.5±0.9 years of follow-up. Two Cushing-specific questionnaires (CushingQoL and Tuebingen CD-25) and a general QoL questionnaire (SF-36) have been used to assess quality of life. Genotyping of the four single nucleotide polymorphisms was performed after prior DNA extraction from peripheral blood leukocytes. RESULTS: In two subcategories of the SF-36 questionnaire, carriers of the mutant Bcll allele showed significant improvement in vitality (p=0.038) and mental health (p=0.013) in longitudinal analysis compared to wild type. In cross-sectional analysis, no differences in quality of life were observed between minor allele and wild-type carriers for all GR polymorphisms tested. CONCLUSION: The single nucleotide polymorphism Bcll, is associated with increased sensitivity to cortisol, carriers of this mutant allele recovered better from impaired quality of life than wild type. The results may partially explain the inter-individual differences in the severity of QOL impairment after remission in patients with CS. Screening for such genetic alterations (SNPs) could therefore be useful for early treatment of psychiatric disorders and for learning and strengthening coping strategies.

EINLEITUNG: Der chronische Hypercortisolismus bei Patienten mit endogenem Cushing Syndrom (CS) prädisponiert diese für psychiatrische und neurokognitive Störungen, die zu einer eingeschränkten Lebensqualität führen. Da sich die Lebensqualität nach Remission bei einigen Patienten nicht signifikant bessert, wird es wahrscheinlich neben dem Cortisolüberschuss noch weitere Einflussfaktoren geben. Wir haben in unserer Studie die Einzelnukleotid-Polymorphismen (BclI, N363S, ER22/23EK und A3669G) des Glucocorticoidrezeptor-Gens untersucht, weil deren Rezeptorproteinvarianten sich nachweislich in ihrer Sensitivität auf Cortisol unterscheiden. Somit wollten wir analysieren, ob es eine Assoziation zwischen den Glucocorticoidrezeptor-Polymorphismen, der Lebensqualität und der Genesung nach Remission in Patienten mit CS gibt. METHODIK: In die Querschnittsstudie dieser multizentrischen Untersuchung konnten wir 295 Patienten mit endogenem CS (81 davon mit floridem CS und 214 in Remission) von drei Standorten des Deutschen Cushing Registers einschließen. Die longitudinale Betrachtung schließt 120 Patienten der Querschnittsstudie ein, die bei Registereintritt und nach 1.5 ± 0.9 Jahren beim Follow-Up untersucht wurden. Um die Lebensqualität zu erfassen sind zwei Cushing-spezifische Fragebögen (CushingQoL und Tuebingen CD-25) und ein allgemeiner Lebensqualitätsfragebogen (SF-36) verwendet worden. Die Genotypisierung der vier Einzelnukleotid-Polymorphismen erfolgte nach vorheriger DNA-Extraktion aus peripheren Blutleukozyten. ERGEBNISSE: In zwei Subkategorien des SF-36 Fragebogens zeigten Träger des mutierten Bcll-Allels in der longitudinalen Analyse eine signifikante Verbesserung in „vitality“ (p=0.038) und „mental health“ (p=0.013) im Vergleich zum Wildtyp. In der Querschnittsanalyse wurden keine Unterschiede in der Lebensqualität zwischen Minor-Allel- und Wildtyp-Trägern für alle getesteten GR-Polymorphismen festgestellt. DISKUSSION: Der Einzelnukleotid-Polymorphismus Bcll wird mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Cortisol in Verbindung gebracht. Träger dieses mutierten Allels erholten sich demnach besser von einer beeinträchtigten Lebensqualität als der Wildtyp. Die Ergebnisse könnten teilweise die inter-individuellen Unterschiede in der Schwere der Beeinträchtigung der Lebensqualität nach Remission in Patienten mit CS erklären.