Autoimmune diseases affect approximately 5-8% of the population worldwide and are characterized by defective or misdirected immune responses. Studies have shown that most autoimmune diseases result from a complex interplay of several factors, including genetic susceptibility, environmental stimuli and defects in immune regulation. However, in some cases, autoimmune diseases can also be caused by mutations in a single gene. The underlying mechanisms of those rare autoimmune diseases are often poorly understood, leading to inadequate management of disease symptoms and to a reduced life expectancy and quality of life for patients. Research on rare diseases provides the unique opportunity to study the function of the affected genes in humans, which not only contributes to a better understanding of the human immune system, but is also relevant for identifying new therapeutic targets for autoimmune diseases. In this thesis, we investigated mechanisms of immune regulation and function by studying three rare diseases. First, we studied the function of the alpha kinase ALPK1 in immune regulation by analyzing the immune cell composition and function of a patient with ROSAH syndrome, which is caused by a mutation in ALPK1. We found that the gain-of-function mutation in ALPK1 leads to an increased expression of TNFα and IL-6 by myeloid cells which triggers the auto-inflammatory symptoms observed in ROSAH patients. Consequently, blockade of TNFα resulted in a reduction of auto-inflammatory symptoms in our ROSAH patient. Furthermore, we investigated the role of mutations in the IL-36 receptor antagonist (IL36RN) in the pathogenesis of inflammatory bowel disease to better understand the function of IL-36 signaling in intestinal homeostasis and inflammation. We demonstrated that pathogenic IL36RN mutations are present in patients with Crohn’s disease (CD) and that anti-IL-36R therapy resulted in a reduced intestinal inflammation in one IL36RN-mutated patient. Thus, our data suggest that defects in IL-36 signaling might be involved in the pathogenesis of CD in a subgroup of patients and that blocking IL-36 signaling might represent a personalized treatment for these patients. Finally, we studied the role of the leptin-melanocortin signaling pathway in immune regulation by performing an in-depth immune cell profiling of patients with monogenic obesity. We observed a decreased frequency of pro-inflammatory myeloid cells in patients with mutations in the leptin receptor (LEPR), an increased frequency of effector T cells in patients with mutations in proopiomelanocortin (POMC) and an increased frequency of B cells in patients with mutation in the melanocortin 4 receptor (MC4R). These data indicate that LEPR, POMC and MC4R are not only important for appetite regulation but also have specific functions in the immune system. In summary, the data presented here highlight the importance of rare diseases in investigating the mechanisms of immune regulation and function and to identify new therapeutic targets for the treatment of autoimmune diseases. Based on our research performed here, we also developed a pipeline for characterizing rare autoimmune diseases, thus enabling a more precise diagnosis and identification of targeted treatment options for patients.
Autoimmunerkrankungen betreffen weltweit etwa 5-8% der Bevölkerung und sind durch fehlerhafte oder fehlgeleitete Immunreaktionen gekennzeichnet. Studien haben gezeigt, dass die meisten Autoimmunerkrankungen auf ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Faktoren zurückzuführen sind, darunter genetische Prädisposition, Umweltfaktoren und Störungen der Immunregulation. In einigen Fällen können Autoimmunerkrankungen jedoch auch durch Mutationen in einem einzigen Gen verursacht werden. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser seltenen Autoimmunerkrankungen sind oft nur unzureichend bekannt, was zu einer inadäquaten Behandlung der Krankheitssymptome und zu einer verminderten Lebenserwartung und Lebensqualität der Patientinnen und Patienten führt. Die Erforschung seltener Erkrankungen bietet die einzigartige Möglichkeit, die Funktion der betroffenen Gene im Menschen zu untersuchen, was nicht nur zu einem besseren Verständnis des menschlichen Immunsystems beiträgt, sondern auch für die Suche nach neuen therapeutischen Ansatzpunkten für Autoimmunerkrankungen relevant ist. In dieser Arbeit haben wir Mechanismen der Immunregulation und -funktion anhand von drei seltenen Erkrankungen untersucht. Zunächst haben wir die Funktion der Alpha-Kinase ALPK1 in der Immunregulation untersucht, indem wir die Zusammensetzung und Funktion von Immunzellen einer Patientin mit ROSAH-Syndrom, das durch eine Mutation in ALPK1 ausgelöst wird, analysiert haben. Wir konnten zeigen, dass die gain-of-function-Mutation in ALPK1 zu einer erhöhten Expression von TNFα und IL-6 in myeloischen Zellen führt, was wiederum die Ursache für die autoinflammatorischen Symptome in ROSAH-Patientinnen und -Patienten sein könnte. Folglich führte die Blockade von TNFα bei unserer ROSAH-Patientin zu einer Verringerung der autoinflammatorischen Symptome. Darüber hinaus haben wir die Rolle von Mutationen im IL-36 Rezeptorantagonisten (IL36RN) in der Pathogenese von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen untersucht, um die Bedeutung des IL-36-Signalwegs für die intestinale Homöostase und die Entstehung von Entzündungen besser zu verstehen. Wir konnte zeigen, dass pathogene IL36RN-Mutationen bei Morbus Crohn (MC)-Patientinnen und -Patienten vorkommen. Bei einer Patientin mit IL36RN-Mutation konnte außerdem eine verringerte intestinale Entzündungsaktivität durch eine Anti-IL-36R-Therapie nachgewiesen werden. Unsere Daten deuten also darauf hin, dass Defekte im IL-36-Signalweg bei einer Untergruppe von Patientinnen und Patienten an der Pathogenese von MC beteiligt sein könnten und dass die Blockierung des IL-36- Signalwegs einen personalisierten Therapieansatz für diese Patientinnen und Patienten darstellen könnte. Schließlich haben wir die Rolle des Leptin-Melanocortin-Signalwegs bei der Immunregulation untersucht, indem wir eine detaillierte Immunzellcharakterisierung von Patientinnen und Patienten mit monogenetischer Adipositas durchgeführt haben. Wir konnten beobachten, dass Patientinnen und Patienten mit Mutationen im Leptinrezeptor (LEPR) eine verringerte Frequenz von pro-inflammatorischen myeloischen Zellen aufweisen, während Patientinnen und Patienten mit Mutationen in Proopiomelanocortin (POMC) eine erhöhte Frequenz von Effektor-T-Zellen und Patientinnen und Patienten mit Mutationen im Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) eine erhöhte Frequenz von B-Zellen haben. Diese Daten weisen darauf hin, dass LEPR, POMC und MC4R nicht nur für die Appetitregulierung von Bedeutung sind, sondern auch spezifische Funktionen im Immunsystem ausüben. Zusammenfassend verdeutlichen die hier vorgestellten Daten die Bedeutung seltener Erkrankungen für die Erforschung von Mechanismen der Immunregulation und -funktion sowie für die Identifizierung neuer therapeutischer Ansatzpunkte zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Auf der Grundlage unserer hier durchgeführten Forschung haben wir außerdem eine Pipeline zur Charakterisierung seltener Autoimmunerkrankungen entwickelt, die eine präzisere Diagnose und die Identifizierung gezielter Behandlungsmöglichkeiten für Patientinnen und Patienten ermöglicht.
