Die Apoptose als wesentlicher Todesmechanismus nach Schädigung des unreifen Gehirns

Abstract

Das sich entwickelnde Gehirn der Saeugetiere ist gegenueber verschiedenen Noxen besonders vulnerabel und reagiert auf sie mit einem verstaerkten apoptotischen Zelltod. In verschiedenen Schaedigungsmodellen der neonatalen Ratte konnte diese besondere Empfindlichkeit des unreifen Gehirns nachgewiesen werden. Insbesondere nach einem Hirntrauma oder einer pharmakologischen Verminderung der neuronalen Aktivitaet durch Hemmung der Exzitation, Verstaerkung der Inhibition oder der Blockade spannungsabhaengiger Natriumkanaele ist eine apoptotische Neurodegeneration nachweisbar. Hirntraumen stellen bei Kindern bis zum 6. Lebensjahr eine der fuehrenden Ursachen der Morbiditaet und Mortalitaet dar. Der Nachweis des in diesem Lebensalter bei Nagetieren besonders ausgepraegten apoptotischen Zelltodes vermag moeglicherweise den schlechteren neurologischen Ausgang bei kleinen Kindern zu erklaeren. Die Aufklaerung der zugrundeliegenden Pathomechanismen einer Schaedigung des unreifen Gehirns kann zur Entwicklung neuroprotektiver Strategien fuehren. So konnte im Hirntrauma-Modell die Wirksamkeit des Pancaspase-Hemmers z-VAD-FMK bis zu 8 Stunden posttraumatisch belegt werden. Die Anwendung der Pharmaka zur Hemmung der neuronalen Aktivitaet ist beim Einsatz als Sedativum oder Antiepileptikum auch bei Schwangeren, Frueh- und Neugeborenen und Kindern bis zum 2. Lebensjahr mitunter unverzichtbar. Massnahmen zum Schutz des wachsenden Gehirns sind die Anwendung der proapoptotisch wirkenden Substanzen als Monopraeparat und in moeglichst niedrigen therapeutischen Blutkonzentrationen, wenn ihre Anwendung unbedingt notwendig erscheint. Die Entwicklung neuerer, weniger toxischer Medikamente oder die breitere Untersuchung der Wirksamkeit und Vertraeglichkeit bereits bei aelteren Kindern und Jugendlichen zugelassener Pharmaka, wie zum Beispiel des Topiramats oder Levetiracetams, bei Frueh- und Neugeborenen und im Saeuglingsalter koennten die Gabe schaedlicher Substanzen vermeiden helfen. Eine adjuvante Anwendung neuroprotektiv wirksamer Hormone wie zum Beispiel des Oestrogens oder des Erythropoietins bei Frueh- und Neugeborenen stellt eine weitere Option zum Schutz des unreifen Gehirns dar, wenn die Gabe bestimmter Sedativa oder Antiepileptika dringend indiziert ist. Die Ergebnisse aus den in dieser Arbeit vorgestellten Tierversuchen haben zur Aufklaerung einiger Pathomechanismen der Schaedigung des wachsenden Gehirns gefuehrt. Sehr wahrscheinlich spielen weitere Veraenderungen, Ereigniskaskaden und Prozesse eine Rolle bei der Verletzung des Gehirns: Die Hemmung der Synaptogenese, eine Aenderung der Reizschwelle fuer synaptische Prozesse oder eine negative Beeinflussung der Neurogenese in der Folge eines Insultes sind von mir nicht untersucht worden, sind aber an der Pathogenese einer Hirnschaedigung mitbeteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass anders als im reifen Gehirn die Apoptose im unreifen Gehirn ganz wesentlich den neuropathologischen Ausgang einer Schaedigung mitbestimmt.

Physiological cell death, a process by which redundant or unsuccessful neurons are deleted by apoptosis (cell suicide) from the developing central nervous system, has been recognized as a regular phenomenon in the developing brain. In recent studies we have shown that compounds which are used as sedatives, anesthetics or anticonvulsants in neonatal intensive care units, when administered to immature rodents during the period of the brain growth spurt, trigger widespread apoptotic neurodegeneration throughout the developing brain. Such compounds include drugs which alter physiologic synaptic activity, i.e. antagonists at N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors (ketamine, nitrous oxide), agonists at GABAA receptors (barbiturates, benzodiazepines, propofol) and sodium channel blockers (phenytoin, valproate). Similarly, oxygen, an agent widely used in neonatal and pediatric medicine, has the potential to trigger apoptotic cell death in the brain . The period of the brain growth spurt occurs in different species at different times relative to birth. In rats it occurs postnatally, but in humans it extends from the sixth month of gestation to several years after birth. Thus, there is a period in pre- and postnatal human development, lasting for several years, during which immature neurons are prone to commit suicide if exposed to intoxicating concentrations of drugs or oxygen. This information suggests that human infants may be susceptible to and actually sustain iatrogenic brain damage from treatments that are considered safe in older patients. Such mechanisms could potentially cause diffuse brain injury in early infancy and result in later cognitive and motor impairment. Although this evidence calls for caution with the use of pharmacologic agents and oxygen in neonatal and pediatric medicine, avoiding them is nearly impossible. Thus, the search for adjunctive neuroprotective measures that will prevent or ameliorate toxicity of anticonvulsants, anesthetic drugs and oxygen for the developing human brain is highly warranted. Trauma to the developing brain constitutes a poorly explored field. Some recent studies attempting to model and study pediatric head trauma, the leading cause of death and disability in the pediatric population, revealed interesting aspects and potential targets for future research. Trauma triggers both excitotoxic and apoptotic neurodegeneration in the developing rat brain. Apoptotic neurodegeneration contributes in an age-dependent fashion to neuronal injury following head trauma, with the immature brain being exceedingly sensitive. Targeting the downstream effectors of neuronal apoptosis in the acute phase of the insult may have therapeutic potential in the treatment of traumatic injury to the immature brain. Antiapoptotic therapies may give cells enough time to establish intrinsic protection systems and restore cellular homeostasis and function.