Prävalenz neuronaler Autoantikörper bei Patientinnen und Patienten mit Erstanfällen oder Epilepsie unbekannter Ätiologie

Abstract

Epilepsie ist eine häufige Erkrankung, an der weltweit etwa 50 Millionen Menschen leiden. Die frühzeitige Erkennung der Ursache ist für die Diagnose und die Therapie von entscheidender Bedeutung, dennoch bleibt bei ungefähr der Hälfte aller Epilepsiefälle die Ätiologie unbekannt. Jüngste Entdeckungen spezifischer Autoantikörper gegen neuronale Antigene haben 2017 zur Einführung der ätiologischen Gruppe der „immunvermittelten Epilepsien“ durch die ILAE geführt und damit das ätiologische Spektrum und die damit verbundenen Therapiemöglichkeiten bei Epilepsien unbekannter Ätiologie erweitert. Obwohl die Identifizierung und Charakterisierung von autoimmun-assoziierten Epilepsien neue immuntherapeutische Behandlungsstrategien ermöglicht, sind die zugrundeliegenden Autoantikörper und der genaue Anteil dieser Art von Epilepsie noch nicht vollständig erfasst. Ebenso ist die Rolle der Liquor-Untersuchung in der Diagnostik bei ätiologisch unbekannten Anfällen und Epilepsien nicht vollständig verstanden und in nur wenigen Studien untersucht worden. Im Rahmen meiner Dissertation wurde die Häufigkeit von Autoantikörpern bei 39 Patientinnen und Patienten mit neu aufgetretenen Anfällen oder Epilepsie unbekannter Ätiologie untersucht. Dafür wurden bei allen Personen Serum- und Liquorproben sowie Serumproben bei 24 Kontrollpersonen gesammelt und auf Autoantikörper mittels zellbasierten Assays und indirekter Immunfluoreszenz an Ratten- sowie Maushirnschnitten untersucht. Zusätzlich erfolgte eine umfangreiche retrospektive Datenanalyse über die Dauer von im Durchschnitt 7,8 Jahren, um den klinischen Verlauf dieser Patienten zu erfassen und zu charakterisieren. Autoantikörper wurden im Liquor bei 30,8 % der Patientinnen und Patienten nachgewiesen. Bei den zugrunde liegenden Antigenen handelte es sich um GFAP, GAD65, NMDA-Rezeptor, aber auch um eine Reihe von noch unbestimmten Epitopen auf Neuronen, Glia- und Gefäßzellen. Während Tumore bei Autoantikörper-positiven Personen häufiger auftraten, unterschied sich diese Gruppe nicht von Autoantikörper-negativen Personen in Bezug auf die Art der Anfälle, das EEG, das cMRT, neuropsychiatrische Komorbiditäten oder bestehende Autoimmunkrankheiten. Darüber hinaus führten die Ergebnisse bei 5,1% der Patientinnen und Patienten zur Diagnose einer autoimmun-assoziierten Epilepsie, was größtenteils auf den Liquorbefunden beruhte und die entscheidende Rolle der Liquoranalyse bei der Bestimmung der Ätiologie unterstreicht. Die Ergebnisse tragen dazu bei, das Verständnis für die Prävalenz von Autoantikörpern bei Personen mit Anfällen oder Epilepsie unbekannter Ätiologie zu erweitern, die Charakterisierung der Gruppe von autoimmun-assoziierten Epilepsien zu verbessern und die diagnostische Rolle der Liquoranalyse bei dieser Gruppe zu vertiefen, was letztlich zu optimierten Behandlungsergebnissen, einer verbesserten Prognose und höherer Lebensqualität der Betroffenen führen kann. Künftige prospektive Studien sind erforderlich, um den diagnostischen Beitrag des Liquors zu klären, zugrunde liegende Autoantigene zu identifizieren und die Pathomechanismen aufzudecken, um letztlich die Behandlung dieser komplexen Patientinnen- und Patientengruppe zu verbessern.

Epilepsy is a common disorder affecting approximately 50 million people worldwide. Early identification of the cause is critical for diagnosis and treatment, yet the etiology remains unknown in approximately half of all epilepsy cases. Recent discoveries of specific autoantibodies to neuronal antigens led to the introduction of the etiologic group of "immune-mediated epilepsies" by the ILAE in 2017, expanding the etiologic spectrum and associated therapeutic options for epilepsies of unknown etiology. Although the identification and characterization of autoimmune-associated epilepsies allows new immunotherapeutic treatment strategies, the underlying autoantibodies and the exact proportion of this type of epilepsy are not yet fully understood. Similarly, the role of cerebrospinal fluid (CSF) analysis in the diagnosis of seizures and epilepsies of unknown etiology is not fully understood and has been investigated in only a few studies. In our research, we explored the presence of autoantibodies in a group of 39 individuals presenting with initial seizures or epilepsy of unknown etiology. For this purpose, serum and CSF samples were collected from all participants as well as serum samples from 24 control subjects and tested for autoantibodies using both cell-based assays and indirect immunofluorescence on rat and mouse brains. In addition, an extensive retrospective data analysis was performed over an average of 7.8 years to record and characterize the clinical course of these patients. We found autoantibodies in the CSF of nearly a third of the patients, specifically 30.8%. The primary antigens identified were GFAP, GAD65, and NMDA-receptor. Additionally, unidentified epitopes on neuronal, glial, and vascular cells were detected. Subjects with detected autoantibodies had a higher incidence of tumors. However, when compared to those without autoantibodies, there wasn't a notable difference in aspects like seizure classification, EEG, cMRI, neuropsychiatric comorbidities, or prevalent autoimmune diseases. In addition, the results led to a diagnosis of autoimmune-associated epilepsy in 5.1% of patients, largely based on CSF findings, underscoring the crucial role of CSF analysis in determining etiology. These results contribute to the understanding of the prevalence of autoantibodies in individuals with seizures or epilepsy of unknown etiology, improve the characterization of the group of autoimmune-associated epilepsies, and enhance the diagnostic role of CSF analysis in this group, which may ultimately lead to optimized treatment outcomes, improved prognosis, and higher quality of life for affected individuals. Future prospective studies are needed to clarify the diagnostic contribution of CSF, identify underlying autoantigens, and uncover the pathomechanisms to ultimately improve the treatment of this complex patient group.