dc.contributor.author
Pollmann, Diane
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:01:47Z
dc.date.available
2007-08-01T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/452
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-4655
dc.description
Titelblatt und Inhaltsverzeichnis
Einleitung
Material und Methoden
Ergebnisse
Diskussion
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
Neben der etablierten Knochenszintigraphie wäre der frühzeitige Nachweis und
das Monitoring von Skelettmetastasierung durch spezifische Knochenmarker
wünschenswert. Das aminoterminale Propeptid des Kollagen Typ 1 (PINP) stellt
einen solchen potenziellen biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels
(Formationsmarker) dar. In der vorliegenden Arbeit sollte der Nutzen von PINP
zur Detektion und Charakterisierung von Knochenmetastasen bei
Brustkrebspatientinnen im Vergleich zu zwei etablierten Markern des
Knochenmetabolismus, Osteocalcin und ß-Crosslaps, und einem Tumormarker, CA
15-3, untersucht werden. Für den methodischen Teil der Untersuchung wurden mit
dem total PINP Test Präzisionsuntersuchungen mit Kontroll- und Serumproben am
Elecsys 2010®, Elecsys 170® und Elecsys 1010® Analysensystem
(Elektrochemilumineszenzimmunoassay (ECLIA), Roche® Diagnostics) durchgeführt.
Variationskoeffizienten zwischen 1% 3,7% wurden für die Serienpräzision
(Intra-Assay) in Kontrollen erzielt. Die gesamt Genauigkeit (total
imprecision) (nach NCCLS Protokoll) war mit 1,7% - 6,7% sehr gut. Die
Wiederfindung bei Ringversuchsproben lag zwischen 88,7% - 117,2%. Für den
klinischen Teil der Arbeit wurden 51 metastasierte Brustkrebspatientinnen
(davon 38 mit Knochenmetastasen und 13 mit Viszera- oder Weichteilmetastasen)
und 11 neoadjuvante Patientinnen eingeschlossen. Alle Patientinnen befanden
sich zum Zeitpunkt der ersten Blutabnahme vor Einleitung einer Therapie
(Chemo- oder Hormon- und / oder Antikörpertherapie). Alle Patientinnen mit
Knochenmetastasen bekamen ein Bisphosphonat. Für diesen Teil der Arbeit wurden
die drei Knochenmarker auf dem Elecsys 2010® und CA 15-3 auf dem ACS180 BR®
von Bayer® Diagnostica gemessen. Die Normbereiche der vier Marker waren wie
folgt: PINP < 95 ng/ml, ß-CTX < 0,1008 ng/ml, Osteocalcin < 0,413 ng/ml und CA
15-3 < 30 U/ml. Die baseline-Werte von PINP und CA 15-3 waren signifikant
höher bei Vorliegen von Knochenmetastasen (Median: 92.8 ng/ml für PINP, 165,9
U/ml für CA 15-3) im Vergleich zu der Gruppe von Patientinnen mit viszeralen
oder Weichteilmetastasen (Median: 63.2 ng/ml und p=0,044 für PINP und Median:
44,2 U/ml und p=0,004 für CA 15-3) und im Vergleich zu den neoadjuvanten
Patientinnen (Median: 33,6 ng/ml und p=0,002 für PINP und Median: 22,4 U/ml
und p=0,006 für CA 15-3). Osteocalcin und ß-CTX konnten die Gruppen von
Patientinnen nicht unterscheiden. Patientinnen mit mehr als sieben
Knochenmetastasen hatten einen signifikant höheren PINP-Wert (Median: 149,7
ng/ml) als die Frauen mit weniger als sieben ossären Filiae (Median: 67,6
ng/ml, p=0,04). Ein signifikanter Unterschied wurde ebenso für Osteocalcin and
ß-CTX mit jeweils p=0,02 and p=0,04 gefunden, aber die Mediane beider Marker
blieben unter dem Normbereich. Für CA 15-3 fanden wir keinen Unterschied in
Bezug auf die Anzahl an Knochenfiliae. In unserer Untersuchung fanden wir
weder Unterschiede für die vier Marker in Bezug auf den Menopausenstatus noch
in Bezug auf den Typ der Knochenmetastasierung. Ossär metastasierte
Patientinnen mit einer Knochenfraktur in der Anamnese wiesen einen statistisch
signifikant höheren PINP-Wert (Median: 131,1 ng/ml versus 74,7 ng/ml, p=0,049)
auf als die Frauen mit Knochenmetastasen, aber ohne Fraktur. Für die drei
anderen Marker ergab sich kein Unterschied. Im Rahmen der Verlaufsbeurteilung
von ossär metastasierten Patientinnen fielen die PINP-Konzentrationen bei
Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, von 194,3 ng/ml auf
100,4 ng/ml (p=0,23), bei stabilen Erkrankungen blieben sie stabil bei etwa 70
ng/ml (p=0,16) und erhöhten sich bei progredienten Patientinnen von 83,4 ng/ml
auf 176,5 ng/ml (p=0,14). Keiner dieser Unterschiede erreichte eine
statistische Signifikanz, eine Folge der niedrigen Patientenzahl. Auch für
Osteocalcin und ß-Crosslaps fanden wir ebenso keinen Unterschied, während CA
15-3 das Ansprechen auf die Therapie gut nachweisen konnte. Zusammengefasst
zeigt der PINP-Test eine sehr gute Reproduzierbarkeit und Stabilität. Die
PINP-Werte können die Patientinnen mit Knochenbefall von denen ohne
Knochenbefall unterscheiden, sie spiegeln das Ausmaß an Knochenmetastasen und
den Zustand nach Knochenfraktur wieder. Osteocalcin und ß-CTX erscheinen in
unserer Untersuchung deutlich weniger geeignet, um Knochenmetastasen zu
beurteilen. Der Tumormarker CA 15-3 ist besser geeignet, das Ansprechen auf
die Therapie zu kontrollieren.
de
dc.description.abstract
The efficacy control for the treatment of bone metastases in breast cancer is
difficult and usually initiated later and with longer time between treatment
cycles than the restaging of visceral or soft tissue metastases. The amino-
terminal propeptide (PINP) of type I collagen as a biochemical indicator of
bone turnover might facilitate early and valid disease surveillance. We
investigated the utility of total PINP in breast cancer patients at different
stages of the disease. The results were compared to the established markers of
bone spread, osteocalcin and ß-carboxyterminal telopeptide (CTX) or crosslaps
concentration and to a tumor marker CA 15-3. Patients and Methods: Precision
tests using controls and serum pools were done for total PINP on the
ElecsysÒ2010 analyzer (electro-chemiluminescence immunoassay ECLIA).
Baseline samples of 51 breast cancer patients with metastatic disease plus 11
patients under neoadjuvant treatment were available. Altogether, 38 patients
had been diagnosed with bone metastases while 24 had no evidence of metastatic
spread to the bone. All the patients with bone spread received bisphosphonates
in addition to systemic chemotherapy and/or antibody therapy or hormonal
treatment. The normal cut-off values were: osteocalcin < 41.3 pg/ml, CTX <
1008 pg/ml and PINP < 95 ng/ml. Based on overall treatment outcome the
patients were grouped as responders (CR/PR), with stable disease (SD) or
displaying primary progression (PD). Results: For serial precision (intra
assay), we found coefficients of variation between 1% 3.7%. Total
imprecision according to the NCCLS protocol ranged from 1.7% - 6.7% only.
Retrieval in ring trials was between 88.7% - 117.2%. ROC analysis of osseous
versus non-osseous metastatic disease revealed an area under the curve (AUC)
of 0.75. The sensitivity for the detection of bone lesions was 50% at the
preliminary cut-off of normal of 95 ng/mL. The baseline levels of PINP and CA
15-3 were significantly higher in patients with bone metastases (median: 92.8
ng/ml for PINP and 165.9 U/ml for CA 15-3) than in those without (median: 63.2
ng/ml, p=0.044 for PINP and median: 44.2 U/ml and p=0.004 for CA 15-3) and in
comparison to neoadjuvant patients (median: 33.6 ng/ml and p=0.002 for PINP
und median: 22.4 U/ml and p=0.006 for CA 15-3). Patients with more than seven
bone metastases had significantly higher PINP levels (median: 149.7 ng/ml)
than those with less than seven (median: 67.6 ng/ml, p=0.04). Significant
differences were also found for osteocalcin and CTX, at p=0.02 and p=0.04,
respectively, altought the median levels remained under the normal cut-off
levels. No differences were found for the serum concentrations of PINP, CTX,
osteocalcin and CA 15-3 neither between post- and pre-menopausal patients nor
between the different kinds of bone metastases. Patients with bone metastases
with an anamnestic fractur of bone have a statisticly significant higher PINP-
value (median: 131.1 ng/ml versus 74.7 ng/ml, p=0.049) than the women with
bone metastases, but without fractur. In terms of response assessment of bone
spread, the PINP concentrations decreased in responders from 194.3 ng/ml to
100.4 ng/ml (p=0.23). In patients with SD, the PINP remained at the same level
of approximately 70 ng/ml (p=0.16), but increased in patients with PD from
83.4 ng/ml to 176.5 ng/ml (p=0.14). These trends rather than statistical
difference were probably due to the limited patient cohort. Only CA 15-3 could
find a relation to the response to the therapy. Conclusion: The Elecsys test
for total PINP is highly reproducible and stable. The PINP levels of the
osseous metastatic breast cancer patients were elevated at baseline in
comparison to those without bone involvement; the levels correlated to the
number of bone metastases and to the anamnesis of bone fractur but were
independent of the menopausal status or the kind of bone metastases.
Osteocalcin and CTX did not show similar sensitivity to caracterize the bone
metastases. Thus, the levels of PINP under therapy might correlate with the
response to therapy. However CA 15-3 correlates better to the response to the
therapy.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
bone metastases
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Ein neuer, automatisierter PINP-Assay im Vergleich zu etablierten Markern des
Knochenmetabolismus und der Tumormasse in der Verlaufsbeurteilung des ossär
metastasierten Mammakarzinoms
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. Med. Diana Lüftner
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Med. Dr. h. c. D.-D. Costa
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. Med. A. Reles
dc.date.accepted
2007-09-23
dc.date.embargoEnd
2007-07-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000003302-0
dc.title.translated
A new automatic PINP-Assay in comparison to etablished markers of bone
metabolism and tumor mass in the follow-up of bone metastatic breast cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000003302
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/563/
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FUDISS_derivate_000000003302
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