dc.contributor.author
Richter, Stephan
dc.date.accessioned
2018-06-07T18:01:13Z
dc.date.available
2014-06-13T10:30:41.518Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4522
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-8722
dc.description.abstract
Verbesserte diagnostische Methoden - der Zyto- und Molekulargenetik – machen
deutlich, dass die akuten myeloischen Leukämien (AML) eine heterogene Gruppe
mit unterschiedlicher Empfindlichkeit auf Chemotherapie und Prognose
darstellen. Die differenzielle Expression apoptoseassoziierter Proteine spielt
hierbei eine entscheidende Rolle. In dieser Arbeit wurden eine Auswahl pro-
und antiapoptotischer Proteine der Familie der „inhibitors of apoptosis
proteins (IAP)“ (XIAP, cIAP1, Survivin) und anderer apoptoseassoziierter
Proteine (Caspase-3, Bcl-2, Bcl-xL, Bax) an insgesamt 137 kryokonservierten
AML-Proben des Kindes- und Erwachsenenalters auf deren Expression und
prognostische Bedeutung untersucht. 62 der 92 erwachsenen Patienten wurden im
Rahmen der AMLCG-92-Studie behandelt. Alle 45 Kinder mit AML wurden nach dem
Protokoll der AMLBFM-93 therapiert. Die Expression der Proteine wurde dabei
mittels Immunoblot oder Durchflusszytometrie bestimmt. Passend zur
antiapoptotischen Wirkung von XIAP war eine hohe Expression von XIAP sowohl
bei AML des Kindes- als auch des Erwachsenenalters mit einem geringerem
mittlerem Gesamtüberleben verbunden: Erwachsene [9 Monate (n=21) vs 19 Monate
(n=41), p<0,05]; Kinder [30 Monate (n=10) vs. 41 Monate (n=34), p=0,02]. Zudem
korrelierte bei AML des Erwachsenenalters eine hohe XIAP-Expression mit
intermediär/schlechtem Karyotyp [mittlere relative optische Dichte (mROD)
3563; n=69 vs mROD 184; n=5; p=0,011). Bei der AML des Kindesalters
korrelierte sowohl eine hohe XIAP-Expression als auch eine hohe Bcl-XL-
Expression mit intermediär/schlechtem Karyotyp; XIAP (mROD 2509 ± 503, n=30,
p<0,002) und Bcl-xL (mROD 2615 ± 439, p<0,001). Ferner konnte eine Assoziation
der XIAP-Expression sowohl mit zytomorphologisch myelomonozytär
differenzierten Blasten [French–American–British (FAB) Subtypen M4/M5] (p <
0,05) als auch mit immunphänotypisch monozytärem Markerprofil (CD 14, CD 36; P
< 0.05; CD 4, HLA-DR; p < 0.01) nachgewiesen werden. Für Survivin, als
antiapoptotisch wirkendem Protein, konnte bei der AML des Kindesalters ein
Zusammenhang zwischen hoher Expression und kürzerem Gesamtüberleben gezeigt
werden: [27 Monate (n=10) vs. 41 Monate (n=34); p < 0,026]. Bei der
Untersuchung der Expression apoptoseassoziierter Proteine auf
altersspezifische Unterschiede zeigte sich für XIAP eine signifikant
unterschiedliche Expression (p<0,05) zwischen den Altersgruppen. Passend zur
antiapoptotischen Wirkung von XIAP fand sich in der prognostisch ungünstigeren
Gruppe der AML Erwachsener im Vergleich zu AML des Kindesalters eine höhere
XIAP-Expression. Allerdings konnte auch eine höhere Expression der
proapoptotischen Proteine Bax (p<0,001) und Procaspase-3 (p<0,05) in der
Gruppe Erwachsener nachgewiesen werden. Insgesamt wurde in der Untersuchung
eine deutliche Variabilität der Expression der verschiedenen IAP in primären
AML deutlich, was auf eine differenzierte Regulation dieser Proteine hinweist.
Einige IAP scheinen bei der AML eine prognostische Rolle zu spielen und
definieren möglicherweise neue prognostische Gruppen. Ziel der aktuellen
Forschung ist es, der Identifikation bestimmter Risikogruppen eine dem
Risikoprofil des Patienten angepasste und zielgerichtetere Therapie folgen zu
lassen.
de
dc.description.abstract
Improved diagnostic methods of cyto- and molecular genetics illustrate that
acute myeloid leukemias (AML) represent a heterogeneous group of different
sensitivity to chemotherapy and prognosis. The differential expression of
apoptosis-associated proteins plays a major role in this regard. In this
study, a selection of pro-and antiapoptotic proteins of the inhibitors of
apoptosis proteins (IAP) family (XIAP, cIAP1, survivin) and other apoptosis-
associated proteins (caspase -3, Bcl -2, Bcl -xL , Bax) were examined for
their level of expression and prognostic significance in 137 cryopreserved AML
samples of children and adults. 62 of the 92 examined adult patients were
treated according the AMLCG-92-study-protocol. All examined children (n=45)
were treated according the protocol of the AMLBFM-93 study. The expression
levels were examined by immunoblot or flowcytometry. Matching the
antiapoptotic effect of XIAP, high expression of XIAP, in both AML of
childhood and adulthood, was associated with a lower overall survival: adults
[9 months (n=21) vs 19 months (n=41), p<0,05]; children [30 months (n=10) vs.
41 months (n=34), p=0,02]. In addition, a high XIAP expression correlated with
intermediate / poor karyotype in AML of adult [mean relative optical density
(mROD) 3563; n=69 vs mROD 184; n=5; p=0.011). In AML of childhood a high
expression of XIAP (mROD 2509 ± 503, n=30, p<0.002) and Bcl-XL (mROD 2615 ±
439, p<0.001) correlated with intermediate / poor karyotype. Furthermore, XIAP
expression correlated with myelomonocytic French–American–British (FAB)
subtypes M4/M5 (p=0.05) and expression of monocytic markers (CD 14, CD 36; p <
0.05; CD 4, HLA-DR; p < 0.01) in AML blasts of adults. For the antiapototic
protein survivin, a shorter overall survival [27 Monate (n=10) vs. 41 Monate
(n=34); p < 0.026] was associated with high expression levels for AML in
children. Comparing expression in view of age specific differences, different
expression levels were shown for XIAP (p < 0.05). Matching the antiapoptotic
function of XIAP the higher expression was detected in the unfavorable group
of adult AML. However, a higher expression of pro-apoptotic proteins Bax (p <
0.001) and procaspase-3 (p < 0.05) was detected in the adult group, too.
However, a significant variability in the expression of the different IAP in
primary AML was apparent in this study, indicating a differential regulation
of these proteins. Some IAP seem to play a prognostic role in AML and probably
new prognostic groups of AML can be defined. The aim of current and future
research is the identification of specific patient risk groups, risk adapted
and targeted therapies for better responses and outcomes.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Expression und klinische Bedeutung von Apoptose-Proteinen bei akuten
myeloischen Leukämien des Kindes- und Erwachsenenalters
dc.contributor.firstReferee
N. N.
dc.contributor.furtherReferee
N. N.
dc.date.accepted
2014-06-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000096676-1
dc.title.translated
Expression and clinical impact of apoptosis proteins in childhood and adult de
novo acute myeloid leukemia
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000096676
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015217
dcterms.accessRights.dnb
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open access