Biomarker zur objektiven Beurteilung der Krankheitsschwere bei Multipler Sklerose

Abstract

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems, die sich mit einer Vielzahl neurologischer Symptome manifestiert [1]. Obwohl Paresen und Sensibilitätstörungen im Vordergrund der Erkrankung stehen, zählen Fatigue und eine Verschlechterung des Visus mit 80% bis 90% zu den häufigsten Beschwerden [2, 3]. Eine limitierte Objektivierbarkeit der Fatigue und eine mögliche Beeinflussung visueller Testungen durch kognitive Defizite erschweren jedoch ihre klinische Beurteilbarkeit [2, 5, 6]. Darüber hinaus ist für die Langzeit-Behinderung der MS-Patienten die diffuse Schädigung des weißen Hirnparenchyms wesentlich verantwortlich, welche derzeit nur durch aufwändige MRT-Analysen untersucht werden kann [4]. Ziel der Arbeit ist die Evaluierung objektiver Biomarker für Fatigue, Visusminderung und Schädigung der weißen Substanz bei MS. Methodik: Mit einer okulomotorischen Ermüdungsaufgabe wurde MS-assoziierte Fatigue untersucht. In dieser Aufgabe mussten während eines Zeitraums von 10 Minuten 600 stereotype Sakkaden durchgeführt werden. Es wurden Latenz, Spitzengeschwindigkeit und Amplitude der Sakkaden im Verlauf der Aufgabe bestimmt. Als objektives Maß visueller Schädigung wurde mittels Optischer Kohärenztomographie (OCT) die Dicke der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) gemessen. Testungen des Visus, der Kontrastempfindlichkeit und die RNFL- Messungen wurden mit der kognitiven Beeinträchtigung der Patienten korreliert, welche anhand der Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Testing (BRB-N) quantifiziert wurde [7]. In einer weiteren Studie wurde untersucht, ob die RNFL mit der mikrostrukturellen Integrität der weißen Substanz korreliert. Hierzu wurde mittels Diffusion Tensor Imaging (DTI) die fraktionelle Anisotropie (FA) in der Sehstrahlung, im Corpus callosum sowie der verbleibenden weißen Substanz von MS-Patienten und gesunden Kontrollen analysiert. Ergebnisse: Im okulomotorischen Fatigue-Test differenzierten die Sakkadenparameter signifikant zwischen MS-Patienten mit und ohne Fatigue sowie gesunden Kontrollen. Die Abnahme der Spitzengeschwindigkeit war der beste Parameter, um zwischen Patienten mit und ohne Fatigue zu unterscheiden. Fast alle Werte der neuropsychologischen Testung korrelierten mit dem Visus, insbesondere mit dem Sehen bei niedrigem Kontrast (low contrast visual acuity – LCVA). Die RNFL-Dicke korrelierte signifikant mit der FA nicht nur der Sehstrahlung, sondern auch mit der FA des Corpus callosums und der verbliebenen weißen Substanz. Diskussion: MS-Patienten mit Fatigue weisen in einem okulomotorischen Fatigue-Test charakteristisch veränderte Sakkadenparameter auf, welche einen potentiellen Ansatz zur objektiven Quantifizierung von Fatigue bei MS bieten. Visuelle Testungen wie die LCVA können von einer kognitiven Beeinträchtigung beeinflusst werden, sodass ihre Nutzung zur Quantifizierung der visuellen Beeinträchtigung der MS-Patienten eingeschränkt ist. Die RNFL-Dicke zeigt sich zur Beurteilung des global- diffusen Parenchymschadens der weißen Substanz geeignet und könnte damit als Biomarker für die diffuse Gewebeschädigung bei MS-Patienten dienen.

Multiple Sclerosis is an autoimmune disease of the central nervous system which presents itself with a variety of neurological symptoms [1]. Although motor dysfunction and sensory disturbances are often paramount the most common symptoms of the disease are fatigue and visual dysfunction in 80 to 90% of patients during the course of the disease [2, 3]. The limited capability to objectify fatigue and cognitive dysfunction as a probable confounder impede the clinical assessment and their usage in clinical trials [2, 5,6]. Furthermore diffuse brain tissue damage of the white matter is responsible for long-term disability but can only be analysed using elaborate MRI-Studies [4]. Aim of this work is to evaluate biomarkers to assess fatigue, visual dysfunction and white matter damage in MS. Methods: Fatigue was analysed using a saccadic fatigue task. Over a period of 10 minutes 600 saccades were performed and the saccade parameters latency, peak velocity and amplitude determined. Visual assessment included contrast sensitivity and visual acuity testing as well as measurement of the retinal nerve fibre layer thickness (RNFL-T) using optical coherence tomography (OCT). Correlations with a cognitive evaluation using the Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Testing (BRB-N) of the patients were calculated. Furthermore white matter damage was assessed using Diffusion Tensor Imaging (MRI). The fractional anisotropy (FA) of the optic radiation, the corpus callosum and further white matter derived was correlated with the RNFL-thickness in patients and controls. Results: Fatigued patients showed significant differences in the saccadic parameters compared to patients without fatigue and healthy controls. Best parameter to discriminate between fatigued and non-fatigued patients was the peak velocity change over time. Correlation analysis between visual function and cognitive function tests showed – even if controlled for RNFL – an association especially between low contrast sensitivity and nearly all tests of the BRB-N. Furthermore the RNFL thickness correlated not only with the FA of the optic radiation (OR) but also with the FA of the remaining white matter and the corpus callosum. Discussion: In an ocular motor fatigue task MS-patients with fatigue present characteristic saccade parameters compared to MS-patients without fatigue. Therefore this assessment may serve as a potential biomarker for quantifying fatigue in MS. Visual function testing like LCVA is associated with cognitive impairment. Consequently cognitive impairment might bias complex visual function testing. RNFL thickness seems to reflect global white matter damage. Thus the RNFL has the potential to become increasingly relevant as a biomarker for diffuse tissue damage in MS.