Zusammenhang zwischen der Mutation A118G im Opiatrezeptor-Gen und Wirkungen und Nebenwirkungen von Opioiden bei Schmerzpatienten

Abstract

Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurden 99 Schmerzpatienten der Schmerzambulanz und des stationären Bereiches der Charité bezüglich der Mutation A118G im Bereich des µ-Opiatrezeptorgens untersucht. Bei diesen Patienten erfolgte wegen starker behandlungsbedürftiger Schmerzen die Neueinstellung einer oralen Opioidtherapie bzw. eine Opioiddosissteigerung. Die Genotypisierung ergab bei 3 Patienten (3,03%) eine homozygote Mutation, bei 23 Patienten (23,23%) eine heterozygote Mutation und bei 73 (73,74%) eine Wildtypsequenz. Die Allelfrequenzen entsprechen den Angaben in der Literatur, in der eine Häufigkeit der Mutation A118G innerhalb der europäischen Bevölkerung von ca. 10,5%- 32 % beschrieben wird. Die Mutation A118G ist eine der häufigsten Mutationen des µ-Opiatrezeptorgens. Es gibt bereits Hinweise, dass diese Mutation funktionelle Relevanzen hat. Ziel unserer prospektiven Anwendungsbeobachtung war es, Auswirkungen der Mutation auf die analgetische Potenz, das Nebenwirkungsprofil und die Intensität der Nebenwirkungen einer Opioidtherapie festzustellen. Die Dokumentation der Veränderung der Schmerzintensität, des Nebenwirkungsprofils und der Intensität der Nebenwirkungen erfolgte mit Hilfe standardisierter Schmerzfragebögen, die in Einzelinterviews und ergänzend durch Informationen aus der Patientenakte vor Therapiebeginn und nach einwöchiger Opioidtherapie beantwortet wurden. Die zum aktuellen Zeitpunkt veröffentlichten Studien bezüglich der Assoziation zwischen der Mutation A118G und der Opioidwirkungen zeigen keinen einheitlichen Trend. Die These, dass die Opioidwirkung (analgetische Potenz, Häufigkeit und Intensität der Nebenwirkungen) bei Mutationsträgern geringer und deren Opioidbedarf höher ist, wird jedoch häufiger vertreten. Wegen der kleinen Größe der Untergruppen haben wir für die statistischen Berechnungen die Träger der homozygoten Mutation und der heterozygoten Mutation zusammengefasst. Es zeigten sich im Patientenkollektiv keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Opioidbedarfes, der analgetischen Potenz und der Häufigkeit und Intensität der Nebenwirkungen zwischen den Genotypen. Lediglich bei homozygoten Mutationsträgern zeigte sich ein Trend zu einem höheren Opioidbedarf, der jedoch nicht das statistische Signifikanzniveau erreichte. Dieses Ergebnis müsste in einer Studie mit einer größeren Teilnehmerzahl überprüft werden.

Background: The Allele (+118A) is common and there are references for functional relevances. Currently there are no consistent conclusions aboute relevances of that single nucleotid polymorphism but clinical data suggest that it is associated with decreased analgesic effects of morphine and morphine-6-glucuronide and with higher morphin dose demands of opioids. Carriers of the G 118 Allele vomited less often after morphin-6-glucuronide than did non carriers of the mutation. The frequency of the A118G polymorphism is about 10-14% in Caucasians. Significant differences in allelic distribution were observed among ethnic groups studied. Methods The purpose of the study was to investigate whether this genetic polymorphism in the OPRM1 influences the efficacy of morphine and its side effects in patients with pain. We screened 99 patients of the Charité on oral morphine treatment for the A118G polymorphism. This SNP displays an allelic frequency of 14,6% in our study population. The patients sufferring from severe pain either got oral opioids for the first time or their opioid doses were increased. Using the visual analogue scale we noticed their pain release, side effects and intensity of side effects at the beginning of the analgesic therapy and seven days later. Results In our study population the genotyping of the DNA showed that 3 Patients (3,03%) were homozygous, 23 patients (23,23%) were heterozygous and 73 patients (73,74%) were wild types. To enhance the statistical power we had to resume the group with the heterozygous patients and the group with the homozygous patients. We couldn´t find significant differences in opioid requirements, analgesic effects and the number and the intensity of side effects of opioids between the groups. There was an indication that patients who where homozygous for the allele (+118A) had a higher opioid requirement but it was not significant. This needs to be proved in studies with a larger number of patients.