Analyse komplexer kardiovaskulärer Erkrankungen im Tiermodell

Abstract

Die arterielle Hypertonie sowie deren Folgeerkrankungen stellen unverändert eine der wichtigsten Morbiditäts- und Mortalitätsursachen in den entwickelten Industrieländern dar. Eine Reihe von Studien konnte einen erheblichen Einfluss genetischer Faktoren auf Entstehung und Verlauf dieser Erkankungen belegen – dennoch sind die genauen genetischen und molekularen Determinanten von Hypertonie und Herzinsuffizienz nach wie vor weitgehend unbekannt. Eine Analyse dieser Determinanten im Menschen ist jedoch aufgrund der Komplexität der Erkankungen und der vielfältigen genetischen- und Umwelt-Interaktionen schwierig. Daher wurden in den vorliegenden Arbeiten zu einem grossen Teil ingezüchtete Tiermodelle genutzt, die eine reduktionistische Betrachtungsweise solch komplexer Phänotypen ermöglichen. Einerseits fehlt diesen Tierstämmen die genetische Heterogenität, andererseits lassen sich durch die Kontrolle der Umweltbedingungen exogene Determinanten und deren vielschichtige Interaktionen untereinander minimieren. In den hier vorgestellten Studien wurden experimentelle genetische Strategien in Ratte und Maus mit genomweiten Expressionsuntersuchungen kombiniert, um zunächst genomische Regionen und in weiteren Experimenten einelne Kandidatengene zu identifizieren, die kausal an der Entstehung der o.g. Erkrankungen mitwirken. Paradigmatisch gelang dies bei der Identifizierung der löslichen Epoxidhydrolase als wichtiges Krankheitsgen bei der Entstehung der Hypertonie-assoziierten Herzinsuffizienz. Dabei wurde unter Nutzung von Sequenz- und Kartierungsressourcen zunächst im Rattenmodell eine krankheitsrelevante genomische Region identifiziert, aus der im zweiten Schritt ein Kandidatengen extrahiert und im entsprechenden Mausmodell validiert wurde. Die hier vorgestellten humanen Daten legen zudem eine Bedeutung dieses Gens auch für die Entstehung der Herzinsuffizienz im Menschen nahe. Die Validierung der im Ratten- und Mausmodell identifizierten Krankheitsgene für die Krankheitsentstehung im Menschen bleibt jedoch auch weiterhin wichtige Zielstellung für zukünftig geplante Studien. Dabei sind sowohl Fortschritte für die individuelle genetische Risikostratifizierung als auch neue Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen zu erwarten.

Arterial hypertension and associated end organ damage are major causes of morbidity and mortality in industrialized countries. Many studies have demonstrated a major impact of genetic factors on the pathogenesis of these diseases, however, the genetic and finally molecular susceptibilty factors for arterial hypertension and heart failure are largely unknown. Analysis of genetic determinants of these diseases in human is difficult due to the complex interaction of genetic and environmental factors that are involved in disease initiation. Therefor, in this present work we have analyzed inbred animal models. This strategy has enabled us to reduce complexity of cardiovascular disesases by excluding genetic background effects and by controlling confounding environmental factors. In the present studie we have combined experimental genetic strategies in rat and mouse with genome wide expression analyses leading to the identification of quantitative trait loci and finally single genes underlying complex cardiovascular diseases. Using this strategy we have identified soluble epoxide hydrolase as an important susceptibilty gene for hypertension-associated heart failure. Using sequence and mapping information we have identified a quantitative trait locus in the hypertensive rat model, followed by analysis of candidate genes and functional validation of a suspected disease gene in a mouse model. In addidation, we have analyzed human biopsies suggesting a role for soluble epoxide hydrolase also in the causation of human disease. The further validation of disease susceptibility genes generated by using mouse and rat models remaines a major focus for future investigations. Thus, we expect to open new avenues for risc stratification and therapeutic interventions in human cardiovascular disease.