Treatment responses profiling and molecular characterization of patient-derived pediatric soft tissue and bone tumor preclinical models

Abstract

In der pädiatrischen Onkologie stellen Weichteil- und Knochensarkome eine große klinische Herausforderung dar. Neue Genomstudien haben einen tieferen Einblick in die molekularen Untergruppen von Sarkomen und deren zugrunde liegenden Onkogene ermöglicht, doch sind die Auswirkungen der Erkenntnisse auf aktuelle zytotoxische Therapiestrategien noch ungewiss. Um zu verstehen, warum einige Tumoren auf Behandlungen ansprechen und andere nicht, sind bessere prä-klinische Modelle erforderlich, die die biologische Heterogenität angemessen widerspiegeln. Aufgrund der ausgeprägten Heterogenität zwischen und innerhalb histologischer Subgruppen und der begrenzten therapeutischen Möglichkeiten, stellt die Entwicklung besserer Behandlungsstrategien für krebskranke Kinder immer noch eine große Herausforderung dar. Um neuartige Wirkstoffe in prä-klinischen Mausmodellen systematisch zu vergleichen und rational zu testen, greifen Forscher deshalb vermehrt auf Patient-derived xenograft Modelle zurück. Diese Modelle und ihre molekulare Charakterisierung bieten daher eine beispiellose Ressource für die Krebsgemeinschaft, um wichtige onkogene Prozesse zu untersuchen und neuartige Behandlungsstrategien zu bewerten. Hier charakterisieren wir 27 Patient-derived xenograft Modelle aus 7 pädiatrischen Tumorentitäten auf genomischer Ebene und nach Chemotherapien-Tests, die nicht nur Histologie und Immunhistocytochemie, sondern auch DNA-Methylations- and Copy Number Profile der jeweiligen Tumorentität und Untergruppe repräsentativ darstellen. Wir freuen uns, diese Daten als Ressource für die Entwicklung von Arzneimitteln für die pädiatrische Onkologie und als Grundlage für ein rationales Design klinischer Studien für krebskranke Kinder zu veröffentlichen.

Soft tissue and bone sarcoma pose a major clinical challenge in pediatric oncology. Genomic studies have provided insights into molecular subgroups and oncogenic drivers of pediatric sarcoma, but the consequences for current cytotoxic therapeutic strategies are currently unknown. To understand why certain tumors respond or resist to treatments, better preclinical models adequately reflecting the biological heterogeneity are needed. Accelerating cures for children with cancer remains an immediate challenge as a result of extensive oncogenic heterogeneity between and within histological subtypes, as well as limited therapeutic options. To systematically prioritize and rationally test novel agents in preclinical murine models, researchers are continuously developing patient-derived xenografts (PDXs). Here, we have generated and comprehensively characterized 27 patient-derived xenograft models in terms of genetical features and drug testing, representing 7 molecular subgroups of pediatric soft tissue and bone sarcomas. Histology and immunohistochemistry, as well as DNA methylation and copy number profiles of our patient-derived xenografts were found to be faithfully representative of the human tumors they were derived from for each tumor entity and subgroup. We anticipate that these models and their characterization will provide an unprecedented resource for the cancer community to study key oncogenic drivers as well as to evaluate novel treatment strategies and guide rational clinical trial design for children with cancer.