Defining Therapeutic Networks of Deep Brain Stimulation in Movement Disorders

Abstract

Deep brain stimulation (DBS) is a therapeutic surgical intervention that is commonly used to treat pharmaco-resistant movement disorders. DBS is highly effective in con-trolling patient’s symptom but its performance could highly depend on multiple factors. The factors can range from surgical planning to clinical programming and patient’s related factors like comorbidity, age, sex and disease severity to name a few. Recent studies demonstrated substantial evidence on the relationship between electrode location and DBS outcomes. Although defining beneficial local sites of stimulation could seems compelling on first sight, it does not provide broader insights on the distributed brain networks involved in DBS effects. This dissertation present results of three publications that have demonstrated therapeutic DBS networks in three movement disor-ders. Specifically, neuroimaging data from patients with Essential tremor, Tourette syndrome and pediatric dystonia was analyzed to localize DBS electrodes, modeling their stimulation volumes and lastly deriving connectivity fingerprints that correlate with symptoms improvement. These network fingerprints were calculated using normative human connectomes. The results showed similarities between the therapeutic net-works and the canonical pathological networks of each disease. Additionally, individual improvement could be predicted in Essential tremor using leave-one out cross-validation. In Tourette syndrome, reduction in tics severity was associated with the strength of connectivity of DBS sites to a lesion network map derived from lesions causative of secondary tics. The use of age-specific pediatric connectome has also demonstrated that the anti-dystonic DBS-network was in agreement with the pathological network of dystonia in cases with pediatric dystonia. Taken together, the results shown here demonstrated the utility of brain connectomics in drawing therapeutic networks. The networks can be targeted by different therapeutic modalities and additionally agreed with the pathological network models of the studies disorders in different ages.

Die tiefe Hirnstimulation (DBS) ist ein therapeutischer chirurgischer Eingriff, der in der Regel zur Behandlung pharmakoresistenter Bewegungsstörungen eingesetzt wird. Die DBS ist hochwirksam bei der Eindämmung der Patientensymptome, aber ihr Erfolg kann von zahlreichen Faktoren abhängen. Diese Faktoren können von der chirurgischen Planung über die klinische Programmierung bis hin zu patientenbezogenen Faktoren wie Komorbidität, Alter, Geschlecht und Schweregrad der Erkrankung reichen, um nur einige zu nennen. Jüngste Studien haben den Zusammenhang zwischen der Lage der Elektroden und den Ergebnissen der DBS deutlich aufgezeigt. Obwohl die Definition von vorteilhaften lokalen Stimulationsorten auf den ersten Blick überzeugend erscheint, liefert sie keine umfassenderen Erkenntnisse über die verteilten Gehirnnetzwerke, die an den Auswirkungen der DBS beteiligt sind. In dieser Dissertation werden die Ergebnisse von drei Publikationen vorgestellt, die therapeutische DBS-Netzwerke bei drei Bewegungsstörungen nachgewiesen haben. Konkret wurden Neuroimaging-Daten von Patienten mit essentiellem Tremor, Tourette-Syndrom und pädiatrischer Dystonie analysiert, um DBS-Elektroden zu lokalisieren, deren Stimulationsvolumen zu modellieren und schließlich Konnektivitäts-Fingerprints abzuleiten, die mit der Verbesserung der Symptome korrelieren. Diese Netzwerk-Fingerabdrücke wurden anhand von normativen menschlichen Konnektomen berechnet. Die Ergebnisse zeigten Ähnlichkeiten zwischen den therapeutischen Netzwerken und den kanonischen pathologischen Netzwerken der jeweiligen Krankheit. Darüber hinaus konnte beim Essentiellen Tremor mittels Kreuzvalidierung (leave-one out) eine individuelle Verbesserung vorhergesagt werden. Beim Tourette-Syndrom wurde eine Verringerung des Schweregrads der Tics mit der Stärke der Konnektivität der DBS-Stellen zu einer Karte des Läsionsnetzwerks in Verbindung gebracht, die von Läsionen abgeleitet wurde, die für sekundäre Tics verantwortlich sind. Die Verwendung altersspezifischer pädiatrischer Konnektive hat auch gezeigt, dass das antidystonische DBS-Netzwerk mit dem pathologischen Netzwerk der Dystonie in Fällen mit pädiatrischer Dystonie übereinstimmte. Insgesamt haben die hier gezeigten Ergebnisse den Nutzen der Konnektomik des Gehirns bei der Zeichnung therapeutischer Netzwerke gezeigt. Die Netzwerke können durch verschiedene therapeutische Modalitäten beeinflusst werden und stimmten zudem mit den pathologischen Netzwerkmodellen der untersuchten Störungen in verschiedenen Altersgruppen überein.