Multifokaler Progress von Glioblastoma Multiforme nach Therapie mit Tumor Treating Fields

Abstract

Hintergrund: Das Glioblastom (GBM) ist bei Erwachsenen der häufigste maligne hirneigene Tumor mit schlechter Prognose und limitierten Behandlungsmöglichkeiten. Da GBMs selten über das Gehirn hinaus metastasieren, stellen lokale Verfahren wie Tumor Treating Fields (TTFields, Optune, Novo-TTF) eine vielversprechende Therapieoption dar. Die EF-14 Studie demonstrierte für die adjuvante Anwendung von TTFields beim primären Glioblastom einen Überlebensvorteil von 4,9 Monaten in Kombination mit Temozolomid (TMZ) im Vergleich zur TMZ-Monotherapie. Aufgrund dessen wurden TTFields bereits von der FDA als Behandlung für das primäre GBM zugelassen. Kongruent zu der Publikation von Glas et al., welche anhand einer Posthoc-Analyse der EF-14 Studie ein gehäuftes Auftreten von multifokalen Metastasen unter TTFields beschrieb, wurden ähnliche Beobachtungen an der Neurochirurgie Charité Universitätsmedizin Berlin gestellt. Als Folge wurde eine retrospektive und prospektive multizentrische Registerstudie initiiert, um die Therapieeffektivität in der Routineanwendung und das Metastasierungsmuster unter TTFields zu prüfen. Methodik: Die vorliegende Monografie ist eine retrospektive Analyse von Patient:innen aus der Neurochirurgie der Universitätsmedizin Berlin mit primärem GBM. 36 Patient:innen wurden unter adjuvanter Therapie in Kombination mit TTFields im Vergleich zu 120 Patient:innen ohne TTFields untersucht (Gruppe A). Von der Gruppe A analysierten wir zusätzlich 34 Patient:innen unter TTFields und 77 ohne TTFields, die nur CeTeG oder STUPP erhalten hatten (Gruppe B). Als primärer Endpunkt wurde das Metastasierungsmuster der beiden Gruppen miteinander verglichen und in einer multivariaten Analyse untersucht, ob es weitere Einflussfaktoren gab, die das Auftreten multifokaler Metastasen begünstigten. Sekundäre Endpunkte waren das Overall Survival (OS) und Progression-Free Survival (PFS) der Behandlungsarme im Vergleich, OS und PFS in Abhängigkeit vom MGMT-Methylierungsstatus sowie die Auswirkungen des Metastasierungsmusters auf das OS. Ergebnisse: In beiden Gruppen traten signifikant häufiger multifokale Rezidive unter TTFields auf. Zudem war die Behandlung mit TTFields der einzig signifikante Risikofaktor für das Auftreten multifokaler Metastasen (Gruppe A p = 0,02, Gruppe B p = 0,023). Ein multifokales Metastasierungsmuster hatte in keiner Gruppe eine signifikant negative Auswirkung auf das OS. Schlussfolgerung: Diese Arbeit ist nach unserer Kenntnis bisher die größte, monozentrische Untersuchung zur Anwendung von TTFields beim GBM in der klinischen Praxis und zeigte in unseren Analysen, dass TTFields als einziger unabhängiger Einflussfaktor zum Auftreten multifokaler Metastasen beitrug. Weitere unabhängige, prospektiv randomisierte Studien sollten folgen, um die Hypothese zu bestätigen.

Background Glioblastoma multiforme (GBM) is the most lethal brain tumor in adults with poor prognosis and limited treatment options. Since GBMs rarely metastasize outside of the brain, local treatments such as Tumor Treating Fields (TTFields, Optune, Novo- TTF) were investigated and showed promising results. The EF-14 trial demonstrated a survival benefit for patients with primary GBM, treated with adjuvant TTFields and Temozolomide (TMZ) of 4.9 months in comparison to TMZ alone. This led to the approval of TTFields for newly diagnosed GBMs in 2015. In a posthoc-analysis of the EF-14 trial, Glas et al. found a higher incidence of multifocal metastases with TTFields vs. TMZ alone. Similar observation had been made at the Department of Neurosurgery at Charité Universitaetsmedizin Berlin. As a result, we initiated a prospective and retrospective, multicentric registry to analyze the efficacy of TTFields in routine patient care and the progression patter of GBMs under TTFields. Methods This study is a retrospective analysis of patients with primary GBM from the Department of Neurosurgery at Charité Universitaetsmedizin Berlin diagnosed between 2015 and 2018. We included 36 patients who had undergone adjuvant therapy in combination with TTFields and 120 patients who had undergone adjuvant therapy without TTFields (group A). Additionally, we analyzed a subgroup of patients (group B) who had only received CeTeG or STUPP as adjuvant treatment in combination with TTFields in 34 patients and 77 patients without additional TTFields treatment. The primary endpoint was the comparison of progression pattern with and without TTFields. We also conducted a multivariate analysis of factors that could potentially have contributed to a multifocal progression pattern. Secondary endpoints were Overall Survival (OS) and Progression-Free Survival (PFS) between the treatment arms as well as OS and PFS according to MGMT-promotor-methylation status and the effects of progression patterns on OS. Results The results showed a significantly higher incidence of multifocal progression under TTFields in both groups (group A 61.8% vs. 38.2%; P < 0.001, group B 62.5% vs. 37.5%; P = 0.002). Furthermore, TTFields was the only factor significantly contributing to the higher incidence of multifocal progression between the treatment arms (group A p = 0.02, group B p = 0.023). However, there was no significant negative influence of multifocal recurrences on OS. Conclusion To our knowledge, this study is the largest, monocentric analysis of the use of TTFields in clinical practice. It demonstrated that TTFields seem to be the only independent factor contributing to multifocal recurrences. Subsequent prospective randomized trials should be initiated to confirm this hypothesis.